Fase I klinisk studie av ManNAc hos pasienter med GNE-myopati eller arvelig inklusjonskroppsmyopati (HIBM)
18. oktober 2017 oppdatert av: National Human Genome Research Institute (NHGRI)
En fase 1 randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, eskalerende enkeltdosestudie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til ManNAc hos personer med GNE-myopati eller arvelig inklusjonskroppsmyopati (HIBM)
Bakgrunn:
– Hereditary inclusion body myopathy (HIBM) er en genetisk lidelse forårsaket av mutasjoner i et gen som kalles GNE. Dette genet er ansvarlig for å produsere et sukker kalt sialinsyre. Lave nivåer av sialinsyre kan forårsake muskelproblemer. Symptomer på HIBM inkluderer gangvansker og muskelsvakhet, som vanligvis starter i 20- eller 30-årene og blir verre over tid.
Forskere studerer et medikament kalt ManNAc. Det kan være nyttig for behandling av HIBM. Imidlertid blir dette stoffet fortsatt testet. Forskere ønsker å se hvordan ManNAc absorberes i og fjernes fra blodet. De vil ikke se spesifikt på om ManNAc kan stoppe eller bremse symptomene på HIBM.
Mål:
- For å studere hvordan MaNAc absorberes i og fjernes fra blodet hos personer med HIBM.
- For å studere sikkerheten til ManNAc hos personer med HIBM.
Kvalifisering:
- Personer mellom 18 og 70 år som har HIBM.
Design:
- Deltakerne vil bli screenet med en fysisk undersøkelse og medisinsk historie. Det vil bli tatt blod- og urinprøver.
- Deltakerne vil ha 3 til 4 dagers døgnopphold for hoveddelen av studien.
- Deltakerne vil bli delt inn i grupper på seks. I hver gruppe vil fire ta ManNAc og to vil ta placebo. Deltakerne vil ikke vite hvilken de vil motta.
- Deltakerne vil ha en enkelt dose av enten ManNAc eller placebo. De vil bli overvåket for mulige bivirkninger. Hyppige blodprøver vil bli tatt under oppholdet på 4 dager.
- Ingen behandling for HIBM vil bli gitt som en del av denne studien.
Studieoversikt
Status
Fullført
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Arvelig inklusjonskroppsmyopati (HIBM) er en autosomal recessiv, nevromuskulær lidelse karakterisert ved progressiv muskelsvakhet med utbrudd i tidlig voksen alder.
Årsaksgenet, GNE, koder for det bifunksjonelle enzymet uridin difosfo-N-acetylglukosamin (UDP-GlcNAc)-2-epimerase/N-acetylmannosamin (ManNAc) kinase (GNE/MNK), som katalyserer de to første trinnene i biosyntesen av sialinsyre.
Den påfølgende mangelen på sialinsyreproduksjon antas å forårsake redusert sialylering av HIBM muskelglykoproteiner, noe som resulterer i muskelforringelse.
I denne fase 1, randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblinde, eskalerende enkeltdosestudien, foreslår vi å gi ManNAc (N-acetyl-D-mannosaminmonohydrat) oralt som en flytende løsning til 3 kohorter på 6 forsøkspersoner (Kohorter A) , B, C) ved doser på henholdsvis 3 000 mg, 6 000 mg og 10 000 mg ManNAc, eller opp til maksimal tolerert dose (MTD).
Målet med denne studien er å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken (PK) til en enkeltdose oralt administrert ManNAc til HIBM-individer, å identifisere MTDen til en enkeltdose oralt administrert ManNAc til HIBM-individer, og å utforske effekt av en enkelt dose ManNAc på potensielle farmakodynamiske (PD) markører av HIBM.
Alle forsøkspersoner vil bli tilfeldig tildelt i et 2:1-forhold for å motta ManNAc (n lik 4) eller placebo (n lik 2), og beslutningen om å øke dosen vil være ansvaret til Safety Review Committee (SRC).
Sikkerhet vil bli vurdert ved hjelp av uønskede hendelser (AE), kliniske laboratorietester, vitale tegn, fysiske undersøkelser og elektrokardiogrammer (EKG).
PK vil bli vurdert for både ManNAc og sialinsyre.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
26
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
14 år til 66 år (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER:
- Emnet er 18-70 år, uansett kjønn, inklusive.
- Personen har en diagnose av HIBM (eller IBM2, GNE myopati, DMRV eller Nonaka myopati) basert på et konsistent klinisk forløp og identifikasjon av 2 GNE mutasjoner. Molekylær bekreftelse av diagnosen vil bli innhentet for alle forsøkspersoner i studien.
- Forsøkspersonen må være villig til å stoppe enhver behandling med ManNAc, sialinsyre, IVIG og/eller andre kosttilskudd som inneholder sialinsyre (f.eks. johannesurt, sialyllaktose) 30 dager før randomisering og holde seg utenfor slik behandling så lenge forsøket varer .
- Emnet har muligheten til å reise til NIH Clinical Center (CC) for opptak.
- Forsøkspersonen (hvis en kvinne i reproduktiv alder) må være villig til å bruke en effektiv prevensjonsmetode under forsøkets varighet.
- Emnet gir skriftlig informert samtykke.
UTSLUTTELSESKRITERIER:
- Personen har en alvorlig sykdomsmanifestasjon som vil forstyrre evnen til å overholde kravene i denne protokollen.
- Personen har en psykiatrisk sykdom eller nevrologisk sykdom som vil forstyrre evnen til å overholde kravene i denne protokollen. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert/ubehandlet psykotisk depresjon, bipolar lidelse, schizofreni, rusmisbruk eller avhengighet, antisosial personlighetsforstyrrelse eller panikklidelse.
- Personen har leverlaboratorieparametere (AST, ALT, GGTP), eller nyrelaboratorieparametere (kreatinin, BUN) større enn 3 ganger øvre normalgrense.
- Subjektet har en QTcB >450 msec (hanner) eller QTcB >470 msec (kvinner).
- Personen er anemisk (definert som to standardavvik under normalen for alder og kjønn).
- Personen viser tegn på klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge-, lever-, nyre-, hematologisk, metabolsk eller gastrointestinal sykdom, eller har en tilstand som krever umiddelbar kirurgisk intervensjon.
- Forsøkspersonen er gravid eller ammer når som helst i løpet av studien.
- Forsøkspersonen har mottatt behandling med et annet undersøkelsesmiddel, undersøkelsesapparat eller godkjent terapi for undersøkelsesbruk innen 4 uker etter første screening.
- Forsøkspersonen har overfølsomhet overfor ManNAc eller har etter utforskerens vurdering en tilstand som gir pasienten økt risiko for bivirkninger.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Dobbelt
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Placebo
|
Enkeltdose
|
|
Eksperimentell: ManNac
|
Enkeltdose
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
For å evaluere sikkerheten og toleransen til en enkeltdose med oralt administrert ManNAc til HIBM-individer.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
|---|
|
Farmakokinetikk
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Nuria Carrillo-Carrasco, M.D., National Human Genome Research Institute (NHGRI)
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Van Wart S, Mager DE, Bednasz CJ, Huizing M, Carrillo N. Population Pharmacokinetic Model of N-acetylmannosamine (ManNAc) and N-acetylneuraminic acid (Neu5Ac) in Subjects with GNE Myopathy. Drugs R D. 2021 Jun;21(2):189-202. doi: 10.1007/s40268-021-00343-6. Epub 2021 Apr 24.
- Amir SM, Barker SA, Butt WR, Crooke AC, Davies AG. Administration of N-acetyl-D-mannosamine to mammals. Nature. 1966 Aug 27;211(5052):976-7. doi: 10.1038/211976a0. No abstract available.
- Argov Z, Mitrani-Rosenbaum S. The hereditary inclusion body myopathy enigma and its future therapy. Neurotherapeutics. 2008 Oct;5(4):633-7. doi: 10.1016/j.nurt.2008.07.004.
- Bork K, Reutter W, Gerardy-Schahn R, Horstkorte R. The intracellular concentration of sialic acid regulates the polysialylation of the neural cell adhesion molecule. FEBS Lett. 2005 Sep 12;579(22):5079-83. doi: 10.1016/j.febslet.2005.08.013.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart
11. september 2012
Studiet fullført (Faktiske)
29. mai 2013
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
3. juli 2012
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
3. juli 2012
Først lagt ut (Anslag)
6. juli 2012
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
19. oktober 2017
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
18. oktober 2017
Sist bekreftet
24. februar 2017
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 120207
- 12-HG-0207
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .