Undersøkelse av de smertelindrende egenskapene til lipotransplantasjon etter behandling for brystkreft

Bakgrunn

I Danmark er brystkreft den vanligste dødelige kreftformen hos kvinner med mer enn 4700 nye tilfeller årlig. Alle pasienter behandles i henhold til nasjonale retningslinjer utviklet av Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Behandlingen består primært av kirurgisk fjerning av hele eller deler av brystet og samtidig fjerning av en- eller lymfeknuter i den ipsilaterale aksillen. Deretter kan det være behov for tilleggsbehandling med kjemoterapi, strålebehandling og/eller antihormonbehandling, for å redusere risikoen for tilbakefall.

Opptil 60 % av kvinnene som behandles kirurgisk for brystkreft, vil oppleve kroniske smerter som følge av behandlingen. Denne tilstanden ble tidligere referert til som "Post Mastectomy Pain Syndrome", men fordi tilstanden også sees etter mindre omfattende former for brystkreftkirurgi, kalles tilstanden nå "Post Therapy Breast Pain Syndrome" (PBTPS). PBTPS er definert som en nevropatisk smertetilstand med smerter lokalisert til aksillen, den mediale delen av overarmen, brystet og/eller brystveggen på operasjonssiden, som varer mer enn tre måneder etter operasjonen og/eller behandlingens slutt.

I 2011 Caviggioli et al. publiserte en studie der lipotransplantasjon til mastektomiområdet ble funnet å ha en betydelig smertestillende effekt. Den nevnte studien er til dags dato den eneste publiserte studien på området. Det er imidlertid ikke en randomisert studie. For å få ytterligere bevis på den tilsynelatende gunstige effekten av lipotransplantasjon på smerte, er denne studien igangsatt.

Lipotransplantasjon er en rask og relativt ikke-invasiv teknikk som er beskrevet i detalj av Coleman et al.. I tillegg, i en studie fra 2008, Klinger et al. fant at lipotransplantasjon for å brenne arr i ansiktet resulterte i en betydelig forbedring av pasientens hud- og arrkvalitet og også reduserte smerter i de behandlede områdene. Det teoretiske grunnlaget for arr- og hudmodifiserende effekter av lipotransplantasjon er ennå ikke endelig forstått. Så vidt vi vet har ingen studier systematisk undersøkt og analysert effekten av lipotransplantasjon på det bestrålte mastektomiområdet på et histologisk nivå.

Formålet med studien

Hensikten med denne studien er å undersøke om lipotransplantasjon til det smertepåvirkede mastektomiområdet kan ha en smertestillende effekt hos kvinner som er rammet av postbrystterapi smertesyndrom. Sekundært ønsker vi å undersøke arr- og hudmodulerende effekter av lipotransplantasjon til samme område.

Ved å utføre immunhistokjemisk farging og påfølgende stereoskopisk mikroskopi av frie nerveender i hudbiopsiene tatt før og etter lipotransplantasjonen ønsker vi å finne ut om endringer i antall og type frie nerveender er en del av smertereduksjonsmekanismen.

Hypoteser

• Lipotransplantasjon til området under arrvevet og området under det smerteplagede området reduserer smertene hos kvinner med PBTPS.
• Den nevropatiske smerten ved PBTPS er korrelert med antall frie nerveender som krysser grensen mellom dermis og epidermis
• Lipotransplantasjon har en gunstig effekt på arrvevsstrukturen og forbedrer hudkvaliteten.

Pasienter

Kvinner som har gjennomgått ensidig mastektomi for brystkreft ved Aarhus Universitetssykehus, Aarhus, Danmark og, hvis aktuelt, har avsluttet sin adjuvante postoperative strålebehandling for minst 6 måneder siden. Pasienter må ha hatt smerter lokalisert til området av det manglende brystet i minst tre måneder etter avsluttet adjuvant strålebehandling. Totalt vil 32 pasienter med PBTPS inkluderes.

Metoder

Pasienter med PBTPS blir tilfeldig tildelt enten lipotransplantasjon eller ingen aktiv behandling.

Uavhengig av randomisering vil pasienten bli invitert til tre oppfølgingsbesøk, henholdsvis 3 og 6 måneder etter inkludering/operasjon. Ved hvert av de polikliniske besøkene vil deltakeren bli bedt om å fullføre DoloTest ® , VAS smertescore og Patient Scar Assessment Scale. Klinikeren vil fullføre Observer Scar Assessment Scale og registrere forbruket av smertestillende medisiner. DoloTest ® er et validert, visuelt analogt spørreskjema designet for å vurdere pasienter opplevd smerte og innvirkning på pasientens daglige liv. Tre 3 mm stansebiopsier vil bli tatt ved inklusjonen, en fra mastektomiarret, en fra huden 2 cm over mastektomiarret i den medioclavikulære linjen, og en fra den friske huden på helsebrystet i et område tilsvarende det andre. hudbiopsi.

Hudpunch-biopsiene fra det smerteplagede området vil bli fikset i 4 % fosfatbufret paraformaldehyd. Etter frysing kuttes vevsprøvene i 50 mikron tykke seksjoner. Systematisk samplede seksjoner immunfarget med kanin-anti-humant proteingenprodukt 9.5 (et nevronspesifikt protein), og DAB-merket geite-anti-kanin som sekundært antistoff. Seksjonene mikroskoperes deretter i et Olympus BX51 lysmikroskop med et Olympus DP71 digitalkamera og Prior motorisert kort koblet til en datamaskin med Newcast stereoprogramvare. To mål kan da beregnes: 1) antall frie nerveender, som krysser grensen mellom dermis og epidermis per mm 2) gjennomsnittlig nervefiberlengdetetthet i epidermis og/eller dermis.

Hudpunchbiopsiene fra mastektomiarret fikseres i formaldehyd for innstøping i parafin. Vevsprøvene kuttes i 1-2 mikron tykke seksjoner og farges med Picrosirius rød (PR) farge. Ved å bruke polarisert lysmikroskopi kan de forskjellige undertypene av kollagenfibre visualiseres og differensieres. De tykkere kollagenfibrene (type I) er rød-oransje-gule og de tynnere kollagenfibrene (type III) er grønne. Videre vil seksjonene være beiset for elastin. Kvantitativt, ved hjelp av den ovennevnte metoden, kan endringer i volumfraksjonen av kollagen type I og III, og elastin måles.

Statistiske analyser

Den minimale klinisk relevante forskjellen studien ser etter, er en Visual Analog Pain-scoreforskjell på 3. Vanlig standardavvik ble estimert fra en lignende studie av Caviggioli et al. i 2011, og satt til å være 2,96 på Visual Analog Pain-skalaen. Vi antar at vårt standardavvik (SD) vil være det samme. Ved å bruke følgende formel: N = (Za + Zb)2 x SD2 / dif2 hvor Za og Zb er de standardiserte normalavvikene som tilsvarer de valgte signifikansnivåene, SD er standardavvik og dif er den minimale klinisk relevante forskjellen studien ser på til. Resultatet er 16 pasienter i hver arm, totalt 32 pasienter, når signifikansnivået er satt til 5 % og studiens kraft er satt til 80 %. Statistiske analyser vil bli utført i samarbeid med en biostatistiker fra Health Sciences Institution, Aarhus Universitet, Danmark.

Økonomiske tilstander

Prosjektet er støttet av: Det helsevitenskapelige fakultet, Universitetet i Aarhus med tre årsverk, som brukes til å betale for heltidsansatte vitenskapelig ansatte. Øvrige prosjektutgifter skal dekkes av uavhengige stiftelser og legater som ikke har innflytelse på studiet. Ingen av personellet i prosjektet har økonomisk interesse i prosjektet.

Kompensasjon til de deltakende pasientene

Pasientene som deltar i studien vil ikke motta noen økonomisk kompensasjon. Dokumenterte reiseutgifter vil imidlertid bli refundert.

Rekruttering av deltakere

Pasienter er primært rekruttert fra en tidligere studie, hvor det ble sendt ut et spørreskjema til alle kvinner som har fått en ensidig mastektomi ved Aarhus Universitetssykehus i perioden 2009 til 2013. I spørreskjemaet ble pasientene bedt om å vurdere smertene sine i de forskjellige områdene knyttet til PBTPS, og om de ville tillate vår avdeling å kontakte dem i forbindelse med denne studien. Dersom pasienter oppfylte inklusjonskriteriene, blir de kontaktet av primærforsker på telefon, og det arrangeres et møte der detaljene i studien presenteres. Pasienter med PBTPS kunne også rekrutteres under sine rutinebesøk ved onkologisk avdeling.

Pasientene vil alltid bli tilbudt minst 24 timers vurdering før de bestemmer seg for å gi skriftlig samtykke til å delta i studien. Med signering av samtykkeskjemaet godtar pasienten vilkårene i studien. Pasienten kan når som helst og uten begrunnelse trekke sitt samtykke til å delta, uten at hennes beslutning påvirker hennes nåværende eller fremtidige behandling eller andre rettigheter pasienten måtte ha.

Publisering av resultater

Negative, inkonklusive og positive resultater fra studien vil bli publisert i internasjonalt anerkjente, fagfellevurderte, engelskspråklige tidsskrifter med interesse for feltet.

Etisk erklæring, bivirkninger og risiko

I dette prosjektet vil data bli behandlet konfidensielt i henhold til den danske lov om behandling av personopplysninger. Deltakerne skal informeres både skriftlig og muntlig før de bestemmer seg for å delta i studien. Deltakerne er dermed fullt klar over prosjektets formål, bakgrunn og metoder, samt hva som forventes av pasientens rolle som deltaker.

De deltakende pasientene er i lipotransplantasjonsgruppen, tilbudt en aktiv behandling, som dersom det nåværende studieprogrammet kan bekrefte den utenlandske studien, forhåpentligvis reduserer deres daglige smerter og ubehag og dermed også deres forbruk av smertestillende midler. Dersom prosjektet gir positive resultater, vil kontrollgruppen etter avsluttet studie få tilbud om samme aktive behandling.

Pasientene, som kun etter informert samtykke er en del av prosjektet vil i forbindelse med:

1. Lipotransplantasjon i generell anestesi; kun utsettes for risikoen forbundet med generell anestesi. Pasientene i denne studien har i forhold til sin tidligere operasjon for brystkreft vært utsatt for en eller flere intervensjoner i generell anestesi.
2. Risikoer knyttet til selve lipotransplantasjonen. På donorstedet er det risiko for kortvarig ømhet og forbigående misfarging. På lang sikt kan det oppstå en litt ru overflate på huden. Fordelen med innhøsting av fetttransplantatet er at pasienten oppnår en synlig forbedring av konturen på donorstedet.
3. Risikoen knyttet til hudpunch-biopsiene: bortsett fra et lite arr 1-3 mm tilsvarende stedet hvor biopsien samles, vurderes det ikke til noen risiko for varig skade eller skade.

Alle intervensjoner utføres av erfarne spesialister innen plastisk kirurgi med flere års erfaring med lipotransplantasjon. Den generelle anestesien utføres av spesialister i anestesiologi, som alle er en del av det faste teamet ved plastikkirurgisk avdeling og derfor er kjent med å gi anestesi under de beskrevne prosedyrene.