Untersuchung der schmerzlindernden Eigenschaften der Lipotransplantation nach der Behandlung von Brustkrebs

Hintergrund

In Dänemark ist Brustkrebs mit jährlich mehr als 4700 Neuerkrankungen die häufigste tödliche Krebserkrankung bei Frauen. Alle Patientinnen werden gemäß den von der Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) entwickelten nationalen Richtlinien behandelt. Die Behandlung besteht in erster Linie aus der chirurgischen Entfernung der gesamten oder von Teilen der Brust und der gleichzeitigen Entfernung eines oder mehrerer Lymphknoten in der ipsilateralen Achselhöhle. Anschließend kann eine zusätzliche Behandlung mit Chemotherapie, Bestrahlung und/oder Antihormontherapie erforderlich sein, um das Risiko eines erneuten Auftretens zu verringern.

Bis zu 60 % der Frauen, die wegen Brustkrebs operativ behandelt werden, leiden als Folge der Behandlung unter chronischen Schmerzen. Dieser Zustand wurde früher als "Post-Mastektomie-Schmerzsyndrom" bezeichnet, aber da der Zustand auch nach weniger ausgedehnten Formen der Brustkrebsoperation auftritt, wird der Zustand jetzt als "Post-Therapie-Brustschmerzsyndrom" (PBTPS) bezeichnet. PBTPS ist definiert als ein neuropathischer Schmerzzustand mit Schmerzen, die in der Achselhöhle, dem medialen Teil des Oberarms, der Brust und/oder der Brustwand der Seite des chirurgischen Eingriffs lokalisiert sind und länger als drei Monate nach dem chirurgischen Eingriff und/oder dem Ende der Behandlung andauern.

2011 haben Caviggioli et al. veröffentlichten eine Studie, in der festgestellt wurde, dass die Lipotransplantation im Bereich der Mastektomie eine signifikante analgetische Wirkung hat. Die oben genannte Studie ist bis heute die einzige veröffentlichte Studie auf diesem Gebiet. Es handelt sich jedoch nicht um eine randomisierte Studie. Um weitere Beweise für die offensichtlich positive Wirkung der Lipotransplantation auf Schmerzen zu erhalten, wurde die vorliegende Studie initiiert.

Die Lipotransplantation ist eine schnelle und relativ nicht-invasive Technik, die ausführlich von Coleman et al. beschrieben wird. In einer Studie aus dem Jahr 2008 haben Klinger et al. fanden heraus, dass die Lipotransplantation zur Verbrennung von Narben im Gesicht zu einer signifikanten Verbesserung der Haut- und Narbenqualität des Patienten und auch zu einer Verringerung der Schmerzen in den behandelten Bereichen führte. Die theoretischen Grundlagen für die narben- und hautverändernden Wirkungen der Lipotransplantation sind noch nicht abschließend geklärt. Nach unserem Kenntnisstand hat keine Studie die Auswirkungen der Lipotransplantation auf den bestrahlten Mastektomiebereich auf histologischer Ebene systematisch untersucht und analysiert.

Der Zweck der Studie

Der Zweck dieser Studie ist es zu untersuchen, ob eine Lipotransplantation in den von Schmerzen betroffenen Bereich der Mastektomie eine analgetische Wirkung bei Frauen haben könnte, die vom Post Breast Therapy Pain Syndrome betroffen sind. Zweitens möchten wir die narben- und hautmodulierenden Wirkungen der Lipotransplantation auf denselben Bereich untersuchen.

Durch immunhistochemische Färbung und anschließende stereoskopische Mikroskopie freier Nervenenden in Hautbiopsien, die vor und nach Lipotransplantationen entnommen wurden, wollen wir feststellen, ob Veränderungen in der Anzahl und Art der freien Nervenenden Teil des Mechanismus der Schmerzreduktion sind.

Hypothesen

• Die Lipotransplantation in den Bereich unter dem Narbengewebe und den Bereich unter dem schmerzgeplagten Bereich reduziert die Schmerzen bei Frauen mit PBTPS.
• Der neuropathische Schmerz bei PBTPS korreliert mit der Anzahl freier Nervenenden, die die Grenze zwischen Dermis und Epidermis überschreiten
• Die Lipotransplantation wirkt sich positiv auf die Struktur des Narbengewebes aus und verbessert die Hautqualität.

Patienten

Frauen, die sich einer einseitigen Mastektomie wegen Brustkrebs am Universitätskrankenhaus Aarhus, Aarhus, Dänemark, unterzogen und gegebenenfalls ihre adjuvante postoperative Strahlentherapie vor mindestens 6 Monaten beendet haben. Die Patientinnen müssen mindestens drei Monate nach Beendigung der adjuvanten Strahlentherapie Schmerzen im Bereich der fehlenden Brust gehabt haben. Insgesamt werden 32 Patienten mit PBTPS eingeschlossen.

Methoden

Patienten mit PBTPS erhalten nach dem Zufallsprinzip entweder eine Lipotransplantation oder keine aktive Behandlung.

Unabhängig von der Randomisierung wird der Patient 3 bzw. 6 Monate nach Einschluss/Operation zu drei Nachsorgeterminen eingeladen. Bei jedem ambulanten Besuch wird der Teilnehmer gebeten, den DoloTest ® , den VAS-Schmerzwert und die Patientennarben-Bewertungsskala auszufüllen. Der Arzt wird die Observer Scar Assessment Scale ausfüllen und den Verbrauch von Schmerzmitteln aufzeichnen. DoloTest ® ist ein validierter, visueller analoger Fragebogen, der entwickelt wurde, um die von Patienten erfahrenen Schmerzen und Auswirkungen auf das tägliche Leben der Patienten zu bewerten. Beim Einschluss werden drei 3-mm-Stanzbiopsien entnommen, eine von der Mastektomienarbe, eine von der Haut 2 cm oberhalb der Mastektomienarbe in der Medioklavikularlinie und eine von der gesunden Haut auf der gesunden Brust in einem Bereich, der dem anderen entspricht Hautbiopsie.

Die Hautstanzbiopsien aus dem schmerzgeplagten Bereich werden in 4% phosphatgepuffertem Paraformaldehyd fixiert. Nach dem Einfrieren werden die Gewebeproben in 50 Mikrometer dicke Schnitte geschnitten. Systematisch entnommene Schnitte wurden mit Kaninchen-Anti-Human-Protein-Genprodukt 9.5 (einem neuronenspezifischen Protein) und DAB-markiertem Ziegen-Anti-Kaninchen als sekundärem Antikörper immungefärbt. Die Schnitte werden dann in einem Olympus BX51-Lichtmikroskop mit einer Olympus DP71-Digitalkamera und einer motorisierten Prior-Platte, die mit einem Computer mit Newcast-Stereologiesoftware verbunden ist, mikroskopiert. Daraus lassen sich zwei Ziele errechnen: 1) die Anzahl der freien Nervenenden, die die Grenze zwischen Dermis und Epidermis pro mm überschreiten 2) die durchschnittliche Nervenfaserlängendichte in der Epidermis und/oder Dermis.

Die Hautstanzbiopsien aus der Mastektomienarbe werden zur Einbettung in Paraffin in Formaldehyd fixiert. Die Gewebeproben werden in 1-2 Mikrometer dicke Schnitte geschnitten und mit Picrosirius-Rot (PR)-Farbe gefärbt. Durch die Verwendung von Polarisationslichtmikroskopie können die verschiedenen Subtypen von Kollagenfasern sichtbar gemacht und unterschieden werden. Die dickeren Kollagenfasern (Typ I) sind rot-orange-gelb und die dünneren Kollagenfasern (Typ III) grün. Außerdem werden die Schnitte auf Elastin gefärbt. Quantitativ können mittels des oben erwähnten Verfahrens Änderungen in der Volumenfraktion von Kollagen Typ I und III und Elastin gemessen werden.

Statistische Analysen

Der minimale klinisch relevante Unterschied, nach dem die Studie sucht, ist ein visueller analoger Schmerz-Score-Unterschied von 3. Die gemeinsame Standardabweichung wurde aus einer ähnlichen Studie von Cavigioli et al. geschätzt. im Jahr 2011 und auf der visuellen analogen Schmerzskala auf 2,96 festgelegt. Wir gehen davon aus, dass unsere Standardabweichung (SD) gleich sein wird. Unter Verwendung der folgenden Formel: N = (Za + Zb)2 x SD2 / dif2 wobei Za und Zb die standardisierten Normalabweichungen sind, die den ausgewählten Signifikanzniveaus entsprechen, SD die Standardabweichung ist und dif die minimale klinisch relevante Differenz ist, nach der die Studie sucht für. Das Ergebnis sind 16 Patienten in jedem Arm, insgesamt 32 Patienten, wenn das Signifikanzniveau auf 5 % und die Aussagekraft der Studie auf 80 % festgelegt wird. Statistische Analysen werden in Zusammenarbeit mit einem Biostatistiker der Health Sciences Institution der Universität Aarhus, Dänemark, durchgeführt.

Wirtschaftslage

Das Projekt wird unterstützt von: Fakultät für Gesundheitswissenschaften, Universität Aarhus mit drei Vollzeitäquivalenten, die zur Bezahlung von Vollzeit-Wissenschaftspersonal verwendet werden. Sonstige Projektkosten sind von unabhängigen Stiftungen und Stiftungen zu tragen, die keinen Einfluss auf die Studie haben. Keines der Projektmitarbeiter hat ein finanzielles Interesse an dem Projekt.

Vergütung an die teilnehmenden Patienten

Die an der Studie teilnehmenden Patienten erhalten keine finanzielle Vergütung. Nachgewiesene Reisekosten werden jedoch erstattet.

Rekrutierung von Teilnehmern

Die Patienten werden hauptsächlich aus einer früheren Studie rekrutiert, in der ein Fragebogen an alle Frauen verschickt wurde, die im Zeitraum von 2009 bis 2013 eine einseitige Mastektomie am Universitätskrankenhaus Aarhus erhalten hatten. In dem Fragebogen wurden die Patienten gebeten, ihre Schmerzen in den verschiedenen Bereichen im Zusammenhang mit PBTPS zu bewerten und ob sie unserer Abteilung erlauben würden, sie bezüglich der vorliegenden Studie zu kontaktieren. Wenn die Patienten die Einschlusskriterien erfüllten, werden sie vom Hauptprüfer telefonisch kontaktiert und ein Treffen vereinbart, bei dem die Einzelheiten der Studie vorgestellt werden. Patienten mit PBTPS könnten auch während ihrer Routinebesuche in der Abteilung für Onkologie rekrutiert werden.

Den Patienten wird immer eine Bedenkzeit von mindestens 24 Stunden angeboten, bevor sie sich für eine schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie entscheiden. Mit der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung akzeptiert der Patient die Studienbedingungen. Die Patientin kann ihre Einwilligung zur Teilnahme jederzeit und ohne Angabe von Gründen widerrufen, ohne dass ihre Entscheidung ihre gegenwärtige oder zukünftige Behandlung oder andere Rechte der Patientin beeinflusst.

Veröffentlichung der Ergebnisse

Negative, nicht schlüssige und positive Ergebnisse der Studie werden in international anerkannten, peer-reviewten, englischsprachigen Fachzeitschriften mit Interesse an diesem Bereich veröffentlicht.

Ethikerklärung, Nebenwirkungen und Risiken

Im vorliegenden Projekt werden die Daten gemäß dem dänischen Gesetz über die Verarbeitung personenbezogener Daten vertraulich behandelt. Die Teilnehmer werden schriftlich und mündlich informiert, bevor sie sich für die Teilnahme an der Studie entscheiden. Die Teilnehmer sind sich daher des Projektzwecks, des Hintergrunds und der Methoden sowie der Erwartungen an die Rolle des Patienten als Teilnehmer bewusst.

Den teilnehmenden Patienten wird in der Lipotransplantationsgruppe eine aktive Behandlung angeboten, die, wenn das aktuelle Studienprogramm die ausländische Studie bestätigen kann, hoffentlich ihre täglichen Schmerzen und Beschwerden und damit auch ihren Schmerzmittelverbrauch reduziert. Bei positiven Ergebnissen des Projekts wird der Kontrollgruppe nach Abschluss der Studie die gleiche aktive Behandlung angeboten.

Die Patienten, die nur nach informierter Zustimmung Teil des Projekts sind, werden im Zusammenhang mit:

1. Lipotransplantation in Vollnarkose; nur dem mit einer Vollnarkose verbundenen Risiko ausgesetzt sein. Die Patientinnen in der vorliegenden Studie wurden im Zusammenhang mit ihrer früheren Brustkrebsoperation einem oder mehreren Eingriffen in Allgemeinanästhesie unterzogen.
2. Risiken im Zusammenhang mit der eigentlichen Lipotransplantation. An der Entnahmestelle besteht die Gefahr einer kurzfristigen Empfindlichkeit und vorübergehenden Verfärbung. Langfristig kann eine leicht raue Hautoberfläche entstehen. Der Vorteil der Entnahme des Eigenfetts liegt darin, dass der Patient eine sichtbare Verbesserung der Kontur an der Entnahmestelle erreicht.
3. Das Risiko im Zusammenhang mit Hautstanzbiopsien: Abgesehen von einer kleinen Narbe von 1-3 mm, die der Stelle entspricht, an der die Biopsie entnommen wird, besteht kein Risiko einer dauerhaften Verletzung oder Schädigung.

Alle Eingriffe werden von erfahrenen Fachärzten für Plastische Chirurgie mit mehrjähriger Erfahrung in der Lipotransplantation durchgeführt. Die Vollnarkose wird von Fachärzten für Anästhesiologie durchgeführt, die alle zum festen Team der Abteilung für Plastische Chirurgie gehören und daher mit der Narkose während der beschriebenen Eingriffe vertraut sind.