Investigação das propriedades analgésicas do lipotransplante após o tratamento do câncer de mama

Fundo

Na Dinamarca, o câncer de mama é o câncer fatal mais comum em mulheres, com mais de 4.700 novos casos anualmente. Todos os pacientes são tratados de acordo com as diretrizes nacionais desenvolvidas pelo Grupo Cooperativo de Câncer de Mama Dinamarquês (DBCG). O tratamento consiste principalmente na remoção cirúrgica de toda ou parte da mama e remoção simultânea de um ou linfonodos na axila ipsilateral. Posteriormente, pode haver necessidade de tratamento adicional com quimioterapia, radioterapia e/ou terapia anti-hormonal, a fim de reduzir o risco de recorrência.

Até 60% das mulheres que são tratadas cirurgicamente para o câncer de mama experimentarão dor crônica como consequência do tratamento. Esta condição foi anteriormente referida como "Síndrome da Dor Pós-Mastectomia", mas como a condição também é observada após formas menos extensas de cirurgia de câncer de mama, a condição é agora denominada "Síndrome da Dor Pós-Terapia da Mama" (PBTPS). A PBTPS é definida como uma condição de dor neuropática com dor localizada na axila, parte medial da parte superior do braço, tórax e/ou parede torácica do lado da cirurgia, com duração superior a três meses após a cirurgia e/ou final do tratamento.

Em 2011 Caviggioli et al. publicaram um estudo em que o lipotransplante para a área da mastectomia demonstrou ter um efeito analgésico significativo. O estudo acima mencionado é até o momento o único estudo publicado no campo. No entanto, não é um estudo randomizado. A fim de obter mais evidências do aparente efeito benéfico do lipotransplante na dor, o presente estudo foi iniciado.

O lipotransplante é uma técnica rápida e relativamente não invasiva descrita em detalhes por Coleman et al. Além disso, em um estudo de 2008, Klinger et al. descobriram que o lipotransplante para cicatrizes de queimaduras na face resultou em uma melhora significativa na qualidade da pele e da cicatriz do paciente e também reduziu a dor nas áreas tratadas. A base teórica para os efeitos modificadores da cicatriz e da pele do lipotransplante ainda não foi totalmente compreendida. Até onde sabemos, nenhum estudo investigou e analisou sistematicamente os efeitos do lipotransplante na área de mastectomia irradiada em nível histológico.

O propósito do estudo

O objetivo deste estudo é investigar se o lipotransplante para a área de mastectomia afetada pela dor poderia ter um efeito analgésico em mulheres afetadas pela Síndrome da Dor Pós Mamaterapia. Secundariamente, desejamos investigar os efeitos moduladores da cicatriz e da pele do lipotransplante para a mesma área.

Através da realização de coloração imuno-histoquímica e subseqüente microscopia estereoscópica de terminações nervosas livres nas biópsias de pele feitas antes e depois do lipotransplante, desejamos determinar se as alterações no número e tipo de terminações nervosas livres fazem parte do mecanismo de redução da dor.

hipóteses

• O lipotransplante para a área sob o tecido cicatricial e a área sob a área afetada pela dor reduz a dor em mulheres com PBTPS.
• A dor neuropática na PBTPS está correlacionada com o número de terminações nervosas livres que atravessam a fronteira entre a derme e a epiderme
• O lipotransplante tem um efeito benéfico na estrutura do tecido cicatricial e melhora a qualidade da pele.

Pacientes

Mulheres que foram submetidas a mastectomia unilateral para câncer de mama no Aarhus University Hospital, Aarhus, Dinamarca e, se aplicável, terminaram sua radioterapia pós-operatória adjuvante há pelo menos 6 meses. As pacientes devem ter dor localizada na área da mama ausente por pelo menos três meses após o término da radioterapia adjuvante. Um total de 32 pacientes com PBTPS será incluído.

Métodos

Os pacientes com PBTPS são designados aleatoriamente para receber lipotransplante ou nenhum tratamento ativo.

Independentemente da randomização, o paciente será convidado para três consultas de acompanhamento, respectivamente 3 e 6 meses após a inclusão/cirurgia. Em cada uma das consultas ambulatoriais, o participante será solicitado a preencher o DoloTest ® , o escore de dor VAS e a escala de avaliação da cicatriz do paciente. O clínico preencherá a Escala de Avaliação da Cicatriz do Observador e registrará o consumo de medicação para dor. O DoloTest ® é um questionário analógico visual validado projetado para avaliar a dor sentida pelos pacientes e o impacto na vida diária dos pacientes. Três biópsias de punção de 3 mm serão feitas na inclusão, uma da cicatriz da mastectomia, uma da pele 2 cm acima da cicatriz da mastectomia na linha medioclavicular e uma da pele saudável na mama saudável em uma área correspondente à outra biópsia de pele.

As biópsias de pele da área afetada pela dor serão fixadas em paraformaldeído tamponado com fosfato a 4%. Após o congelamento, as amostras de tecido são cortadas em seções de 50 mícrons de espessura. Seções sistematicamente amostradas imunocoradas com produto 9.5 de gene de proteína anti-humano de coelho (uma proteína específica de neurônio) e anti-coelho de cabra marcado com DAB como anticorpo secundário. As seções são então microscopiadas em um microscópio de luz Olympus BX51 com uma câmera digital Olympus DP71 e uma placa motorizada Prior conectada a um computador com software de estereologia Newcast. Dois objetivos podem então ser calculados: 1) o número de terminações nervosas livres, que atravessam a fronteira entre a derme e a epiderme por mm 2) a densidade média do comprimento das fibras nervosas na epiderme e/ou derme.

As biópsias de punção de pele da cicatriz da mastectomia são fixadas em formaldeído para embeber em parafina. As amostras de tecido são cortadas em seções de 1-2 mícrons de espessura e coradas com a cor vermelha Picrossirius (PR). Através da microscopia de luz polarizada, os vários subtipos de fibras colágenas podem ser visualizados e diferenciados. As fibras colágenas mais grossas (tipo I) são vermelho-alaranjadas e as fibras colágenas mais finas (tipo III) são verdes. Além disso, as seções serão coradas para elastina. Quantitativamente, por meio do método supracitado, podem ser medidas alterações na fração volumétrica de colágeno tipo I e III e elastina.

Análises estatísticas

A diferença clinicamente relevante mínima que o estudo está procurando é uma diferença de pontuação Visual Analog Pain de 3. O desvio padrão comum foi estimado a partir de um estudo semelhante de Caviggioli et al. em 2011, e definido como 2,96 na escala visual analógica de dor. Assumimos que nosso desvio padrão (DP) será o mesmo. Usando a seguinte fórmula: N = (Za + Zb)2 x SD2 / dif2 onde Za e Zb são os desvios normais padronizados correspondentes aos níveis de significância selecionados, SD é o Desvio Padrão e dif é a diferença clinicamente relevante mínima que o estudo está procurando para. O resultado é de 16 pacientes em cada braço, totalizando 32 pacientes, quando o nível de significância é estabelecido em 5% e o poder do estudo em 80%. As análises estatísticas serão realizadas em colaboração com um bioestatístico da Health Sciences Institution, Aarhus University, Dinamarca.

Condições económicas

O projeto é apoiado por: Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Aarhus com três equivalentes em tempo integral, que é usado para pagar o pessoal acadêmico em tempo integral. Outras despesas do projeto devem ser cobertas por fundações e doações independentes que não tenham influência no estudo. Nenhum dos funcionários do projeto tem interesse financeiro no projeto.

Compensação aos pacientes participantes

Os pacientes participantes do estudo não receberão nenhuma compensação financeira. No entanto, as despesas de viagem documentadas serão reembolsadas.

Recrutamento de participantes

Os pacientes são recrutados principalmente de um estudo anterior, onde um questionário foi enviado a todas as mulheres que fizeram mastectomia unilateral no Aarhus University Hospital, no período de 2009 a 2013. No questionário, os pacientes foram solicitados a avaliar sua dor nas diferentes áreas pertencentes ao PBTPS e se permitiriam que nosso departamento os contatasse a respeito do presente estudo. Se os pacientes preencherem os critérios de inclusão, eles são contatados pelo investigador principal por telefone, e uma reunião onde os detalhes do estudo são apresentados. Os pacientes com PBTPS também podem ser recrutados durante suas visitas de rotina no departamento de oncologia.

Os pacientes sempre terão pelo menos 24 horas de consideração antes de decidirem dar consentimento por escrito para participar do estudo. Com a assinatura do termo de consentimento, o paciente aceita os termos e condições do estudo. A paciente poderá, a qualquer momento e sem justificativa, retirar seu consentimento para participar, sem que sua decisão afete seu tratamento presente ou futuro ou quaisquer outros direitos que a paciente possa ter.

Publicação de resultados

Os resultados negativos, inconclusivos e positivos do estudo serão publicados em revistas de língua inglesa internacionalmente reconhecidas e revisadas por pares com interesse no campo.

Declaração ética, efeitos colaterais e riscos

No presente projeto, os dados serão tratados confidencialmente de acordo com a Lei Dinamarquesa de Processamento de Dados Pessoais. Os participantes devem ser informados por escrito e oralmente antes de decidirem participar do estudo. Os participantes estão, portanto, totalmente cientes do propósito, antecedentes e métodos do projeto, bem como do que se espera do papel do paciente como participante.

Os pacientes participantes estão no grupo de lipotransplante, receberam um tratamento ativo, que se o programa de estudo atual puder confirmar o estudo estrangeiro, esperamos reduzir sua dor e desconforto diários e, assim, também seu consumo de analgesia. Se o projeto apresentar resultados positivos, o grupo de controle, após o término do estudo, receberá o mesmo tratamento ativo.

Os pacientes, que somente após consentimento informado, fazem parte do projeto irão, em conexão com:

1. Lipotransplante em anestesia geral; ser exposto apenas ao risco associado à anestesia geral. As pacientes do presente estudo foram expostas a uma ou mais intervenções em anestesia geral em relação à sua cirurgia anterior para câncer de mama.
2. Riscos relacionados ao próprio lipotransplante. Na área doadora, existe o risco de sensibilidade de curto prazo e descoloração temporária. A longo prazo, pode surgir uma superfície ligeiramente áspera da pele. A vantagem da retirada do enxerto de gordura é que a paciente consegue uma melhora visível do contorno da área doadora.
3. O risco relacionado às biópsias de punção de pele: além de uma pequena cicatriz de 1-3 mm correspondente ao local onde a biópsia é coletada, não há risco de lesão ou dano permanente.

Todas as intervenções são realizadas por especialistas experientes em cirurgia plástica com vários anos de experiência em lipotransplante. A anestesia geral é realizada por especialistas em anestesiologia, que fazem parte da equipe permanente do departamento de cirurgia plástica e, portanto, estão familiarizados com a anestesia durante os procedimentos descritos.