Onderzoek naar de pijnstillende eigenschappen van lipotransplantatie na behandeling van borstkanker

Achtergrond

In Denemarken is borstkanker de meest voorkomende dodelijke vorm van kanker bij vrouwen met jaarlijks meer dan 4700 nieuwe gevallen. Alle patiënten worden behandeld volgens de nationale richtlijnen die zijn ontwikkeld door de Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). De behandeling bestaat voornamelijk uit het operatief verwijderen van de gehele of delen van de borst en het gelijktijdig verwijderen van één of lymfeklieren in de ipsilaterale oksel. Vervolgens kan er behoefte zijn aan een aanvullende behandeling met chemotherapie, bestraling en/of antihormonale therapie, om de kans op herhaling te verkleinen.

Tot 60% van de vrouwen die operatief worden behandeld voor borstkanker, ervaart chronische pijn als gevolg van de behandeling. Deze aandoening werd voorheen "Post Mastectomy Pain Syndrome" genoemd, maar omdat de aandoening ook wordt gezien na minder uitgebreide vormen van borstkankerchirurgie, wordt de aandoening nu "Post Therapy Breast Pain Syndrome" (PBTPS) genoemd. PBTPS wordt gedefinieerd als een neuropathische pijnaandoening met pijn gelokaliseerd in de oksel, het mediale deel van de bovenarm, borstkas en/of borstwand van de operatiezijde, die langer dan drie maanden aanhoudt na de operatie en/of het einde van de behandeling.

In 2011 Caviggioli et al. publiceerde een studie waarin lipotransplantatie naar het borstamputatiegebied een significant analgetisch effect bleek te hebben. De bovengenoemde studie is tot op heden de enige gepubliceerde studie in het veld. Het is echter geen gerandomiseerde studie. Om meer bewijs te verkrijgen voor het ogenschijnlijk gunstige effect van lipotransplantatie op pijn, is de huidige studie gestart.

Lipotransplantatie is een snelle en relatief niet-invasieve techniek die in detail wordt beschreven door Coleman et al. In een studie uit 2008 hebben Klinger et al. ontdekte dat lipotransplantatie om littekens in het gezicht te verbranden resulteerde in een significante verbetering van de huid en littekenkwaliteit van de patiënt en ook verminderde pijn in de behandelde gebieden. De theoretische basis voor de litteken- en huidmodificerende effecten van lipotransplantatie is nog niet definitief begrepen. Voor zover wij weten, zijn er geen studies die de effecten van lipotransplantatie op het bestraalde borstamputatiegebied op histologisch niveau systematisch hebben onderzocht en geanalyseerd.

Het doel van de studie

Het doel van deze studie is om te onderzoeken of lipotransplantatie naar het door pijn aangetaste borstamputatiegebied een analgetisch effect zou kunnen hebben bij vrouwen die lijden aan het post-borsttherapie-pijnsyndroom. Secundair willen we de litteken- en huidmodulerende effecten van lipotransplantatie naar hetzelfde gebied onderzoeken.

Door het uitvoeren van immunohistochemische kleuring en daaropvolgende stereoscopische microscopie van vrije zenuwuiteinden in de huidbiopten die voor en na lipotransplantatie zijn genomen, willen we bepalen of veranderingen in het aantal en type vrije zenuwuiteinden deel uitmaken van het mechanisme van pijnvermindering.

Hypothesen

• Lipotransplantatie naar het gebied onder het littekenweefsel en het gebied onder het pijngebied vermindert de pijn bij vrouwen met PBTPS.
• De neuropathische pijn bij PBTPS hangt samen met het aantal vrije zenuwuiteinden dat de grens tussen dermis en epidermis overschrijdt
• Lipotransplantatie heeft een gunstig effect op de littekenweefselstructuur en verbetert de huidkwaliteit.

Patiënten

Vrouwen die eenzijdige borstamputatie hebben ondergaan voor borstkanker in het Aarhus Universitair Ziekenhuis, Aarhus, Denemarken en, indien van toepassing, hun adjuvante postoperatieve radiotherapie ten minste 6 maanden geleden hebben afgerond. Patiënten moeten pijn hebben gehad in het gebied van de ontbrekende borst gedurende ten minste drie maanden nadat de adjuvante radiotherapie is beëindigd. In totaal zullen 32 patiënten met PBTPS worden opgenomen.

methoden

Patiënten met PBTPS worden willekeurig toegewezen aan lipotransplantatie of geen actieve behandeling.

Ongeacht de randomisatie wordt de patiënt uitgenodigd voor drie vervolgbezoeken, respectievelijk 3 en 6 maanden na opname/operatie. Bij elk bezoek aan de polikliniek wordt de deelnemer gevraagd om de DoloTest ® , de VAS-pijnscore en de Patient Scar Assessment Scale in te vullen. De clinicus vult de Observer Scar Assessment Scale in en registreert de consumptie van pijnmedicatie. DoloTest ® is een gevalideerde, visueel analoge vragenlijst die is ontworpen om de ervaren pijn van de patiënt en de impact op het dagelijkse leven van de patiënt te beoordelen. Bij opname worden drie ponsbiopten van 3 mm genomen, één van het mastectomielitteken, één van de huid 2 cm boven het mastectomielitteken in de medioclaviculaire lijn en één van de gezonde huid op de gezonde borst in een gebied dat overeenkomt met de andere huid biopsie.

De huidpunchbiopten van het door pijn aangetaste gebied worden gefixeerd in 4% fosfaatgebufferde paraformaldehyde. Na het invriezen worden de weefselmonsters in coupes van 50 micron dik gesneden. Systematisch bemonsterde secties immunologisch gekleurd met konijnen-anti-menselijk eiwitgenproduct 9.5 (een neuron-specifiek eiwit) en DAB-gemarkeerd geiten-antikonijn als het secundaire antilichaam. De secties worden vervolgens gemicroscoopd in een Olympus BX51-lichtmicroscoop met een Olympus DP71 digitale camera en een gemotoriseerd Prior-bord dat is aangesloten op een computer met Newcast-stereologiesoftware. Er kunnen dan twee doelen worden berekend: 1) het aantal vrije zenuwuiteinden, dat per mm de grens tussen dermis en epidermis overschrijdt 2) de gemiddelde zenuwvezellengtedichtheid in de epidermis en/of dermis.

De huidponsbiopten van het borstamputatielitteken worden gefixeerd in formaldehyde om in paraffine te worden ingebed. De weefselmonsters worden in secties van 1-2 micron dik gesneden en gekleurd met Picrosirius rood (PR) kleur. Door microscopie met gepolariseerd licht te gebruiken, kunnen de verschillende subtypes van collageenvezels worden gevisualiseerd en onderscheiden. De dikkere collageenvezels (type I) zijn rood-oranje-geel en de dunnere collageenvezels (type III) zijn groen. Bovendien worden de secties gekleurd voor elastine. Kwantitatief kunnen met behulp van de bovengenoemde methode veranderingen in de volumefractie van collageen type I en III en elastine worden gemeten.

Statistische analyses

Het minimale klinisch relevante verschil waar de studie naar op zoek is, is een visueel analoog pijnscoreverschil van 3. De gemeenschappelijke standaarddeviatie werd geschat op basis van een vergelijkbare studie door Caviggioli et al. in 2011, en ingesteld op 2,96 op de Visual Analog Pain-schaal. We nemen aan dat onze standaarddeviatie (SD) hetzelfde zal zijn. Met behulp van de volgende formule: N = (Za + Zb)2 x SD2 / dif2 waarbij Za en Zb de gestandaardiseerde normale afwijkingen zijn die overeenkomen met de geselecteerde significantieniveaus, SD de standaarddeviatie is en dif het minimale klinisch relevante verschil is waarnaar het onderzoek op zoek is voor. Het resultaat is 16 patiënten in elke arm, in totaal 32 patiënten, wanneer het significantieniveau is vastgesteld op 5% en de power van de studie is ingesteld op 80%. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd in samenwerking met een biostatisticus van de Health Sciences Institution, Aarhus University, Denemarken.

Economische omstandigheden

Het project wordt ondersteund door: Faculteit Gezondheidswetenschappen, Universiteit van Aarhus met drie voltijdsequivalenten, die worden gebruikt om voltijds academisch personeel te betalen. Overige projectkosten worden gedekt door onafhankelijke stichtingen en schenkingen die geen invloed hebben op de studie. Geen van de medewerkers van het project heeft een financieel belang bij het project.

Compensatie aan de deelnemende patiënten

De deelnemende patiënten aan het onderzoek ontvangen geen financiële vergoeding. Wel worden gedocumenteerde reiskosten vergoed.

Werving van deelnemers

Patiënten worden voornamelijk gerekruteerd uit een eerder onderzoek, waarbij een vragenlijst is gestuurd naar alle vrouwen die in de periode van 2009 tot 2013 een unilaterale borstamputatie hebben ondergaan in het Aarhus University Hospital. In de vragenlijst werd aan de patiënten gevraagd om hun pijn in de verschillende gebieden met betrekking tot PBTPS te evalueren, en of ze onze afdeling toestemming zouden geven om contact met hen op te nemen met betrekking tot de huidige studie. Als patiënten aan de inclusiecriteria voldeden, wordt er telefonisch contact met hen opgenomen door de hoofdonderzoeker en wordt er een bijeenkomst georganiseerd waarin de details van het onderzoek worden gepresenteerd. Patiënten met PBTPS zouden ook geworven kunnen worden tijdens hun routinebezoeken op de afdeling oncologie.

De patiënten krijgen altijd minimaal 24 uur bedenktijd voordat ze besluiten schriftelijk toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek. Met de ondertekening van het toestemmingsformulier accepteert de patiënt de voorwaarden van het onderzoek. De patiënt kan op elk moment en zonder rechtvaardiging haar toestemming om deel te nemen intrekken, zonder dat haar beslissing haar huidige of toekomstige behandeling of enige andere rechten van de patiënt beïnvloedt.

Publicatie van resultaten

Negatieve, onduidelijke en positieve resultaten van de studie zullen worden gepubliceerd in internationaal erkende, collegiaal getoetste, Engelstalige tijdschriften met interesse in het veld.

Ethische verklaring, bijwerkingen en risico's

In dit project worden gegevens vertrouwelijk behandeld in overeenstemming met de Deense wet op de verwerking van persoonsgegevens. Deelnemers worden zowel schriftelijk als mondeling op de hoogte gebracht voordat wordt besloten deel te nemen aan het onderzoek. De deelnemers zijn dus volledig op de hoogte van het doel, de achtergrond en de methoden van het project, evenals wat er wordt verwacht van de rol van de patiënt als deelnemer.

De deelnemende patiënten krijgen in de lipotransplantatiegroep een actieve behandeling aangeboden, die, als het huidige studieprogramma de buitenlandse studie kan bevestigen, hopelijk hun dagelijkse pijn en ongemak vermindert en daarmee ook hun analgesiegebruik. Als het project positieve resultaten oplevert, krijgt de controlegroep na afloop van het onderzoek dezelfde actieve behandeling aangeboden.

De patiënten, die pas na geïnformeerde toestemming deel uitmaken van het project, zullen in verband met:

1. Lipotransplantatie onder algehele narcose; alleen worden blootgesteld aan het risico dat gepaard gaat met algehele anesthesie. De patiënten in de huidige studie zijn in verband met hun eerdere operatie voor borstkanker blootgesteld geweest aan een of meer ingrepen onder algemene anesthesie.
2. Risico's verbonden aan de daadwerkelijke lipotransplantatie. Op de donorplaats bestaat het risico van kortdurende gevoeligheid en tijdelijke verkleuring. Op de lange termijn kan er een wat ruw huidoppervlak ontstaan. Het voordeel van het oogsten van de vettransplantaat is dat de patiënt een zichtbare verbetering van de contour op de donorplaats realiseert.
3. Het risico verbonden aan de skin punch biopsies: afgezien van een klein litteken van 1-3 mm overeenkomend met de plaats waar de biopsie is genomen, is er geen risico op blijvend letsel of schade ingeschat.

Alle ingrepen worden uitgevoerd door ervaren specialisten in plastische chirurgie met meerdere jaren ervaring met lipotransplantatie. De algehele anesthesie wordt uitgevoerd door specialisten op het gebied van anesthesiologie, die allen deel uitmaken van het vaste team op de afdeling plastische chirurgie en daardoor vertrouwd zijn met het geven van anesthesie tijdens de beschreven ingrepen.