Investigación de las propiedades analgésicas del lipotrasplante después del tratamiento del cáncer de mama

Fondo

En Dinamarca, el cáncer de mama es el cáncer fatal más común en mujeres con más de 4700 casos nuevos al año. Todos los pacientes son tratados de acuerdo con las pautas nacionales desarrolladas por el Grupo Cooperativo Danés de Cáncer de Mama (DBCG). El tratamiento consiste principalmente en la extirpación quirúrgica de la totalidad o parte de la mama y la extirpación simultánea de uno o más ganglios linfáticos en la axila ipsolateral. Posteriormente, puede existir la necesidad de un tratamiento adicional con quimioterapia, radiación y/o terapia antihormonal, con el fin de reducir el riesgo de recurrencia.

Hasta el 60% de las mujeres que son tratadas quirúrgicamente por cáncer de mama, experimentarán dolor crónico como consecuencia del tratamiento. Esta afección se conocía anteriormente como "Síndrome de dolor posmastectomía", pero debido a que la afección también se observa después de formas menos extensas de cirugía de cáncer de mama, ahora se denomina "Síndrome de dolor posquirúrgico en las mamas" (PBTPS). El PBTPS se define como una condición de dolor neuropático con dolor localizado en la axila, la parte medial de la parte superior del brazo, el tórax o la pared torácica del lado de la cirugía, que dura más de tres meses después de la cirugía y/o el final del tratamiento.

En 2011 Caviggioli et al. publicaron un estudio en el que se encontró que el lipotrasplante en el área de la mastectomía tiene un efecto analgésico significativo. El mencionado estudio es hasta la fecha el único estudio publicado en el campo. Sin embargo, no es un estudio aleatorizado. Con el fin de obtener más evidencia del aparente efecto beneficioso del lipotrasplante sobre el dolor, se ha iniciado el presente estudio.

El lipotrasplante es una técnica rápida y relativamente no invasiva que Coleman et al. describen en detalle. Además, en un estudio de 2008, Klinger et al. encontró que el lipotrasplante para quemar cicatrices en la cara dio como resultado una mejora significativa en la calidad de la piel y la cicatriz del paciente y también redujo el dolor en las áreas tratadas. La base teórica de los efectos modificadores de la cicatriz y la piel del lipotrasplante aún no se ha entendido definitivamente. Hasta donde sabemos, ningún estudio ha investigado y analizado sistemáticamente los efectos del lipotrasplante en el área de mastectomía irradiada a nivel histológico.

El propósito del estudio

El propósito de este estudio es investigar si el lipotrasplante en el área afectada por el dolor de la mastectomía, podría tener un efecto analgésico en mujeres afectadas por el Síndrome de Dolor Post Terapia Mamaria. En segundo lugar, deseamos investigar los efectos moduladores de la cicatriz y la piel del lipotrasplante en la misma área.

Mediante la tinción inmunohistoquímica y la posterior microscopía estereoscópica de las terminaciones nerviosas libres en las biopsias de piel tomadas antes y después del lipotrasplante, deseamos determinar si los cambios en el número y tipo de terminaciones nerviosas libres son parte del mecanismo de reducción del dolor.

Hipótesis

• El lipotrasplante en el área debajo del tejido cicatricial y el área debajo del área afectada por el dolor reduce el dolor en mujeres con PBTPS.
• El dolor neuropático en PBTPS se correlaciona con el número de terminaciones nerviosas libres que cruzan el límite entre la dermis y la epidermis.
• Los lipotrasplantes tienen un efecto beneficioso sobre la estructura del tejido cicatricial y mejoran la calidad de la piel.

Pacientes

Mujeres que se han sometido a una mastectomía unilateral por cáncer de mama en el Hospital Universitario de Aarhus, Aarhus, Dinamarca y, si procede, han terminado su radioterapia posoperatoria adyuvante hace al menos 6 meses. Los pacientes deben haber tenido dolor localizado en el área del seno faltante durante al menos tres meses después de que terminó la radioterapia adyuvante. Se incluirán un total de 32 pacientes con PBTPS.

Métodos

Los pacientes con PBTPS se asignan al azar para recibir un lipotrasplante o ningún tratamiento activo.

Independientemente de la aleatorización, se invitará al paciente a tres visitas de seguimiento, respectivamente, 3 y 6 meses después de la inclusión/cirugía. En cada una de las visitas ambulatorias, se le pedirá al participante que complete el DoloTest ® , la puntuación de dolor VAS y la Escala de evaluación de cicatrices del paciente. El médico completará la Escala de evaluación de cicatrices del observador y registrará el consumo de analgésicos. DoloTest ® es un cuestionario analógico visual validado diseñado para evaluar el dolor experimentado por los pacientes y el impacto en la vida diaria de los pacientes. En el momento de la inclusión se tomarán tres biopsias en sacabocados de 3 mm, una de la cicatriz de la mastectomía, otra de la piel 2 cm por encima de la cicatriz de la mastectomía en la línea medioclavicular y otra de la piel sana sobre la mama sana en una zona correspondiente a la otra biopsia de piel

Las biopsias con sacabocados de la piel del área afectada por el dolor se fijarán en paraformaldehído tamponado con fosfato al 4 %. Después de la congelación, las muestras de tejido se cortan en secciones de 50 micras de espesor. Secciones muestreadas sistemáticamente inmunoteñidas con producto 9.5 del gen de la proteína antihumana de conejo (una proteína específica de la neurona) y anticonejo de cabra marcado con DAB como anticuerpo secundario. A continuación, las secciones se microscopian en un microscopio óptico Olympus BX51 con una cámara digital Olympus DP71 y una placa motorizada Prior conectada a un ordenador con software de estereología Newcast. Entonces se pueden calcular dos objetivos: 1) el número de terminaciones nerviosas libres, que cruza el límite entre la dermis y la epidermis por mm 2) la densidad media de la longitud de las fibras nerviosas en la epidermis y/o la dermis.

Las biopsias con sacabocados de la piel de la cicatriz de la mastectomía se fijan en formaldehído para incluirlas en parafina. Las muestras de tejido se cortan en secciones de 1-2 micras de espesor y se tiñen con color rojo Picrosirius (PR). Mediante el uso de microscopía de luz polarizada, se pueden visualizar y diferenciar los diversos subtipos de fibras de colágeno. Las fibras de colágeno más gruesas (tipo I) son de color rojo-naranja-amarillo y las fibras de colágeno más delgadas (tipo III) son de color verde. Además, las secciones se teñirán para elastina. Cuantitativamente, mediante el método mencionado anteriormente, se pueden medir cambios en la fracción de volumen de colágeno tipo I y III, y elastina.

Análisis estadísticos

La diferencia clínicamente relevante mínima que busca el estudio es una diferencia de 3 en la puntuación del dolor analógico visual. La desviación estándar común se estimó a partir de un estudio similar realizado por Caviggioli et al. en 2011, y se fijó en 2,96 en la escala de dolor visual analógico. Suponemos que nuestra desviación estándar (SD) será la misma. Usando la siguiente fórmula: N = (Za + Zb)2 x SD2 / dif2 donde Za y Zb son las desviaciones normales estandarizadas correspondientes a los niveles de significación seleccionados, SD es la desviación estándar y dif es la diferencia mínima clínicamente relevante que busca el estudio para. El resultado es 16 pacientes en cada brazo, totalizando 32 pacientes, cuando el nivel de significación se establece en 5% y el poder del estudio se establece en 80%. Los análisis estadísticos se realizarán en colaboración con un bioestadístico de la Institución de Ciencias de la Salud de la Universidad de Aarhus, Dinamarca.

Condiciones económicas

El proyecto cuenta con el apoyo de: Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Aarhus con tres equivalentes a tiempo completo, que se utiliza para pagar al personal académico a tiempo completo. Otros gastos del proyecto deben ser cubiertos por fundaciones y dotaciones independientes que no tengan influencia en el estudio. Ninguno de los miembros del personal en el proyecto tiene un interés financiero en el proyecto.

Compensación a los pacientes participantes

Los pacientes participantes en el estudio no recibirán ninguna compensación económica. Sin embargo, los gastos de viaje documentados serán reembolsados.

Reclutamiento de participantes

Los pacientes se reclutaron principalmente de un estudio anterior, en el que se envió un cuestionario a todas las mujeres que se sometieron a una mastectomía unilateral en el Hospital Universitario de Aarhus, en el período de 2009 a 2013. En el cuestionario, se les pidió a los pacientes que evaluaran su dolor en las diferentes áreas relacionadas con PBTPS, y si permitirían que nuestro departamento los contactara con respecto al presente estudio. Si los pacientes cumplieron con los criterios de inclusión, son contactados por el investigador principal por teléfono y se organiza una reunión donde se presentan los detalles del estudio. Los pacientes con PBTPS también podrían ser reclutados durante sus visitas de rutina al departamento de oncología.

Siempre se ofrecerá a los pacientes al menos 24 horas de consideración antes de decidir dar su consentimiento por escrito para participar en el estudio. Con la firma del formulario de consentimiento, el paciente acepta los términos y condiciones del estudio. La paciente podrá en cualquier momento y sin justificación retirar su consentimiento para participar, sin que su decisión afecte su tratamiento presente o futuro o cualquier otro derecho que pueda tener la paciente.

Publicación de resultados

Los resultados negativos, no concluyentes y positivos del estudio se publicarán en revistas en inglés reconocidas internacionalmente, revisadas por pares, con interés en el campo.

Declaración ética, efectos secundarios y riesgos

En el presente proyecto, los datos se tratarán de forma confidencial de acuerdo con la Ley danesa sobre el procesamiento de datos personales. Se informará a los participantes tanto por escrito como oralmente antes de decidir participar en el estudio. De este modo, los participantes son plenamente conscientes del propósito, los antecedentes y los métodos del proyecto, así como de lo que se espera del papel del paciente como participante.

Los pacientes participantes están en el grupo de lipotrasplante, se les ofrece un tratamiento activo, que si el programa de estudio actual puede confirmar el estudio extranjero, se espera que reduzca su dolor y malestar diarios y, por lo tanto, también su consumo de analgesia. Si el proyecto proporciona resultados positivos, al grupo de control se le ofrecerá, una vez finalizado el estudio, el mismo tratamiento activo.

Los pacientes, que solo previo consentimiento informado, forman parte del proyecto, en relación con:

1. Lipotrasplante en anestesia general; estar expuesto al riesgo asociado con la anestesia general. Las pacientes del presente estudio, en relación con su cirugía previa por cáncer de mama, han estado expuestas a una o más intervenciones de anestesia general.
2. Riesgos relacionados con el propio lipotrasplante. En el sitio donante, existe el riesgo de sensibilidad a corto plazo y decoloración temporal. A largo plazo, puede surgir una superficie ligeramente rugosa de la piel. La ventaja de la recolección del injerto de grasa es que el paciente logra una mejora visible del contorno en el sitio donante.
3. El riesgo relacionado con las biopsias en sacabocados de piel: salvo una pequeña cicatriz de 1-3 mm correspondiente al lugar donde se toma la biopsia, no se valora ningún riesgo de lesión o daño permanente.

Todas las intervenciones son realizadas por especialistas experimentados en cirugía plástica con varios años de experiencia en lipotransplantes. La anestesia general es realizada por especialistas en anestesiología, los cuales forman parte del equipo permanente del departamento de cirugía plástica y por lo tanto familiarizados con la anestesia durante los procedimientos descritos.