Undersøgelse af de smertelindrende egenskaber ved lipotransplantation efter behandling for brystkræft

Baggrund

I Danmark er brystkræft den hyppigste dødelige kræftsygdom hos kvinder med mere end 4700 nye tilfælde årligt. Alle patienter behandles efter nationale retningslinjer udviklet af Dansk Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Behandlingen består primært af kirurgisk fjernelse af hele eller dele af brystet og samtidig fjernelse af en- eller lymfeknuder i den ipsilaterale aksill. Efterfølgende kan der være behov for yderligere behandling med kemoterapi, strålebehandling og/eller antihormonbehandling, for at mindske risikoen for tilbagefald.

Op til 60 % af kvinder, der behandles kirurgisk for brystkræft, vil opleve kroniske smerter som følge af behandlingen. Denne tilstand blev tidligere omtalt som "Post Mastectomy Pain Syndrome", men fordi tilstanden også ses efter mindre omfattende former for brystkræftkirurgi, kaldes tilstanden nu "Post Therapy Breast Pain Syndrome" (PBTPS). PBTPS er defineret som en neuropatisk smertetilstand med smerter lokaliseret til aksillen, den mediale del af overarmen, brystet og/eller brystvæggen på siden af ​​operationen, der varer mere end tre måneder efter operationen og/eller behandlingens afslutning.

I 2011 Caviggioli et al. udgivet en undersøgelse, hvor lipotransplantation til mastektomiområdet viste sig at have en signifikant smertestillende effekt. Det førnævnte studie er til dato den eneste publicerede undersøgelse på området. Det er dog ikke et randomiseret studie. For at opnå yderligere evidens for den tilsyneladende gavnlige effekt af lipotransplantation på smerte, er nærværende undersøgelse blevet påbegyndt.

Lipotransplantation er en hurtig og relativt ikke-invasiv teknik, som er beskrevet detaljeret af Coleman et al.. Derudover i en undersøgelse fra 2008, Klinger et al. fandt, at lipotransplantation for at brænde ar i ansigtet resulterede i en væsentlig forbedring af patientens hud- og arkvalitet og også reducerede smerter i de behandlede områder. Det teoretiske grundlag for de ar- og hudmodificerende virkninger af lipotransplantation er endnu ikke endeligt forstået. Så vidt vi ved, har ingen undersøgelser systematisk undersøgt og analyseret effekten af ​​lipotransplantation på det bestrålede mastektomiområde på et histologisk niveau.

Formålet med undersøgelsen

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om lipotransplantation til det smertepåvirkede mastektomiområde kan have en smertestillende effekt hos kvinder, der er ramt af postbrystterapi smertesyndrom. Sekundært ønsker vi at undersøge de ar- og hudmodulerende virkninger af lipotransplantation til det samme område.

Ved at udføre immunhistokemisk farvning og efterfølgende stereoskopisk mikroskopi af frie nerveender i hudbiopsier taget før og efter lipotransplantationen ønsker vi at afgøre, om ændringer i antallet og typen af ​​frie nerveender er en del af smertereduktionsmekanismen.

Hypoteser

• Lipotransplantation til området under arvævet og området under det smerteplagede område reducerer smerterne hos kvinder med PBTPS.
• Den neuropatiske smerte i PBTPS er korreleret til antallet af frie nerveender, der krydser grænsen mellem dermis og epidermis
• Lipotransplantation har en gavnlig effekt på arvævets struktur og forbedrer hudkvaliteten.

Patienter

Kvinder, der har gennemgået ensidig mastektomi for brystkræft på Aarhus Universitetshospital, Aarhus, Danmark og, hvis det er relevant, har afsluttet deres adjuverende postoperative strålebehandling for mindst 6 måneder siden. Patienterne skal have haft smerter lokaliseret til området af det manglende bryst i mindst tre måneder efter endt adjuverende strålebehandling. I alt 32 patienter med PBTPS vil blive inkluderet.

Metoder

Patienter med PBTPS tildeles tilfældigt til at modtage enten lipotransplantation eller ingen aktiv behandling.

Uanset randomisering vil patienten blive inviteret til tre opfølgende besøg, henholdsvis 3 og 6 måneder efter inklusion/operation. Ved hvert af de ambulante besøg vil deltageren blive bedt om at udfylde DoloTest ® , VAS smertescore og Patient Scar Assessment Scale. Klinikeren vil udfylde Observer Scar Assessment Scale og registrere forbruget af smertestillende medicin. DoloTest ® er et valideret, visuelt analogt spørgeskema designet til at vurdere patienters oplevede smerte og indvirkning på patientens dagligdag. Der tages tre 3 mm punchbiopsier ved inklusion, en fra mastektomiarret, en fra huden 2 cm over mastektomiarret i den medioclavikulære linje og en fra den sunde hud på sundhedsbrystet i et område svarende til det andet. hudbiopsi.

Hudpunch-biopsierne fra det smerteramte område vil blive fikseret i 4 % fosfatbufret paraformaldehyd. Efter frysning skæres vævsprøverne i 50 mikron tykke snit. Systematisk samplede sektioner immunfarvet med kanin-anti-humant proteingenprodukt 9.5 (et neuronspecifikt protein) og DAB-mærket gede-anti-kanin som det sekundære antistof. Sektionerne mikroskoperes derefter i et Olympus BX51 lysmikroskop med et Olympus DP71 digitalkamera og Prior motoriseret board forbundet til en computer med Newcast stereosoftware. Der kan derefter beregnes to mål: 1) antallet af frie nerveender, som krydser grænsen mellem dermis og epidermis pr. mm 2) den gennemsnitlige nervefiberlængdetæthed i epidermis og/eller dermis.

Hudpunchbiopsierne fra mastektomiarret fikseres i formaldehyd til indlejring i paraffin. Vævsprøverne skæres i 1-2 mikron tykke sektioner og farves med Picrosirius rød (PR) farve. Ved at bruge polariseret lysmikroskopi kan de forskellige undertyper af kollagenfibre visualiseres og differentieres. De tykkere kollagenfibre (type I) er rød-orange-gule og de tyndere kollagenfibre (type III) er grønne. Ydermere vil sektionerne blive farvet for elastin. Kvantitativt kan ændringer i volumenfraktionen af ​​kollagen type I og III og elastin måles ved hjælp af den ovennævnte metode.

Statistiske analyser

Den minimale klinisk relevante forskel, som undersøgelsen leder efter, er en Visual Analog Pain-scoreforskel på 3. Den almindelige standardafvigelse blev estimeret ud fra en lignende undersøgelse af Caviggioli et al. i 2011 og sat til at være 2,96 på Visual Analog Pain-skalaen. Vi antager, at vores standardafvigelse (SD) vil være den samme. Ved at bruge følgende formel: N = (Za + Zb)2 x SD2 / dif2 hvor Za og Zb er de standardiserede normale afvigelser svarende til de valgte signifikansniveauer, SD er standardafvigelse og dif er den minimale klinisk relevante forskel undersøgelsen ser ud til til. Resultatet er 16 patienter i hver arm, i alt 32 patienter, når signifikansniveauet er sat til 5 % og undersøgelsens styrke er sat til 80 %. Statistiske analyser vil blive udført i samarbejde med en biostatistiker fra Sundhedsinstitutionen, Aarhus Universitet.

Økonomiske forhold

Projektet er støttet af: Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Aarhus Universitet med tre fuldtidsækvivalenter, som bruges til at betale for fuldtidsansatte videnskabelige medarbejdere. Øvrige projektudgifter skal dækkes af selvstændige fonde og legater, der ikke har indflydelse på undersøgelsen. Ingen af ​​medarbejderne i projektet har en økonomisk interesse i projektet.

Kompensation til de deltagende patienter

De deltagende patienter i undersøgelsen vil ikke modtage nogen økonomisk kompensation. Dog vil dokumenterede rejseudgifter blive refunderet.

Rekruttering af deltagere

Patienterne er primært rekrutteret fra en tidligere undersøgelse, hvor der i perioden fra 2009 til 2013 blev sendt et spørgeskema til alle kvinder, der har fået foretaget en ensidig mastektomi på Aarhus Universitetshospital. I spørgeskemaet blev patienterne bedt om at evaluere deres smerter i de forskellige områder, der vedrører PBTPS, og om de ville tillade vores afdeling at kontakte dem i forbindelse med denne undersøgelse. Hvis patienterne opfyldte inklusionskriterierne, kontaktes de telefonisk af den primære investigator, og der arrangeres et møde, hvor detaljerne i undersøgelsen præsenteres. Patienter med PBTPS kunne også rekrutteres under deres rutinebesøg på onkologisk afdeling.

Patienterne vil altid blive tilbudt mindst 24 timers overvejelse, før de beslutter sig for at give skriftligt samtykke til deltagelse i undersøgelsen. Med underskrivelsen af ​​samtykkeerklæringen accepterer patienten vilkårene og betingelserne i undersøgelsen. Patienten kan til enhver tid og uden begrundelse trække sit samtykke til deltagelse tilbage, uden at hendes beslutning påvirker hendes nuværende eller fremtidige behandling eller andre rettigheder, patienten måtte have.

Offentliggørelse af resultater

Negative, uendelige og positive resultater fra undersøgelsen vil blive publiceret i internationalt anerkendte, peer-reviewede, engelsksprogede tidsskrifter med interesse for området.

Etisk erklæring, bivirkninger og risici

I nærværende projekt vil data blive behandlet fortroligt i henhold til lov om behandling af personoplysninger. Deltagerne skal informeres både skriftligt og mundtligt, inden de beslutter sig for at deltage i undersøgelsen. Deltagerne er således fuldt ud bevidste om projektets formål, baggrund og metoder, samt hvad der forventes af patientens rolle som deltager.

De deltagende patienter er i lipotransplantationsgruppen, tilbudt en aktiv behandling, som såfremt det nuværende studieprogram kan bekræfte det udenlandske studie, forhåbentlig reducerer deres daglige smerter og ubehag og derved også deres forbrug af analgesi. Hvis projektet giver positive resultater, vil kontrolgruppen efter endt undersøgelse blive tilbudt den samme aktive behandling.

Patienterne, som først efter informeret samtykke er en del af projektet vil i forbindelse med:

1. Lipotransplantation i generel anæstesi; kun udsættes for risikoen forbundet med generel anæstesi. Patienterne i nærværende undersøgelse har i forhold til deres tidligere operation for brystkræft været udsat for en eller flere indgreb i generel anæstesi.
2. Risici forbundet med selve lipotransplantationen. På donorstedet er der risiko for kortvarig ømhed og midlertidig misfarvning. På længere sigt kan der opstå en lidt ru overflade af huden. Fordelen ved høsten af ​​fedttransplantatet er, at patienten opnår en synlig forbedring af konturen på donorstedet.
3. Risikoen ved hudpunch-biopsierne: udover et lille ar på 1-3 mm svarende til det sted, hvor biopsien er indsamlet, vurderes der ikke risiko for varige skader eller skader.

Alle indgreb udføres af erfarne specialister i plastikkirurgi med flere års erfaring med lipotransplantation. Den generelle anæstesi udføres af speciallæger i anæstesiologi, som alle indgår i det faste team på plastikkirurgisk afdeling og derfor er fortrolige med at give anæstesi under de beskrevne indgreb.