Undersökning av de smärtlindrande egenskaperna hos Lipotransplantation efter behandling för bröstcancer

Bakgrund

I Danmark är bröstcancer den vanligaste dödliga cancersjukdomen hos kvinnor med mer än 4700 nya fall årligen. Alla patienter behandlas enligt nationella riktlinjer utvecklade av Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Behandlingen består i första hand av kirurgiskt avlägsnande av hela eller delar av bröstet och samtidigt avlägsnande av en- eller lymfkörtlar i den ipsilaterala axillen. Därefter kan det finnas behov av ytterligare behandling med cytostatika, strålning och/eller antihormonbehandling, för att minska risken för återfall.

Upp till 60 % av kvinnorna som behandlas kirurgiskt för bröstcancer kommer att uppleva kronisk smärta som en konsekvens av behandlingen. Detta tillstånd kallades tidigare "Post Mastectomy Pain Syndrome", men eftersom tillståndet även ses efter mindre omfattande former av bröstcancerkirurgi kallas tillståndet nu för "Post Therapy Breast Pain Syndrome" (PBTPS). PBTPS definieras som ett neuropatiskt smärttillstånd med smärta lokaliserad till axillen, den mediala delen av överarmen, bröstkorgen och/eller bröstväggen på operationssidan, som varar mer än tre månader efter operationen och/eller behandlingens slut.

År 2011 Caviggioli et al. publicerade en studie där lipotransplantation till mastektomiområdet visade sig ha en betydande smärtstillande effekt. Den tidigare nämnda studien är hittills den enda publicerade studien på området. Det är dock ingen randomiserad studie. För att få ytterligare bevis på den uppenbara gynnsamma effekten av lipotransplantation på smärta, har den föreliggande studien inletts.

Lipotransplantation är en snabb och relativt icke-invasiv teknik som beskrivs i detalj av Coleman et al.. Dessutom, i en studie från 2008, Klinger et al. fann att lipotransplantation för att bränna ärr i ansiktet resulterade i en betydande förbättring av patientens hud- och ärrkvalitet och även minskad smärta i de behandlade områdena. Den teoretiska grunden för de ärr- och hudmodifierande effekterna av lipotransplantation har ännu inte slutgiltigt förståtts. Så vitt vi vet har inga studier systematiskt undersökt och analyserat effekterna av lipotransplantation på det bestrålade mastektomiområdet på histologisk nivå.

Syftet med studien

Syftet med denna studie är att undersöka om lipotransplantation till det smärtpåverkade mastektomiområdet kan ha en smärtstillande effekt hos kvinnor som drabbats av postbröstterapismärtsyndrom. Sekundärt vill vi undersöka ärr- och hudmodulerande effekter av lipotransplantation till samma område.

Genom att utföra immunhistokemisk färgning och efterföljande stereoskopisk mikroskopi av fria nervändar i hudbiopsier tagna före och efter lipotransplantationen vill vi avgöra om förändringar i antalet och typen av fria nervändar är en del av mekanismen för smärtreduktion.

Hypoteser

• Lipotransplantation till området under ärrvävnaden och området under det smärtdrabbade området minskar smärtan hos kvinnor med PBTPS.
• Den neuropatiska smärtan i PBTPS är korrelerad till antalet fria nervändar som passerar gränsen mellan dermis och epidermis
• Lipotransplantation har en gynnsam effekt på ärrvävnadens struktur och förbättrar hudkvaliteten.

Patienter

Kvinnor som har genomgått ensidig mastektomi för bröstcancer vid Århus Universitetssjukhus, Århus, Danmark och, i förekommande fall, har avslutat sin adjuvanta postoperativa strålbehandling för minst 6 månader sedan. Patienterna måste ha haft smärta lokaliserad till området för det saknade bröstet i minst tre månader efter att adjuvant strålbehandling avslutats. Totalt kommer 32 patienter med PBTPS att inkluderas.

Metoder

Patienter med PBTPS tilldelas slumpmässigt att få antingen lipotransplantation eller ingen aktiv behandling.

Oavsett randomisering kommer patienten att bjudas in till tre uppföljningsbesök, 3 respektive 6 månader efter inkludering/operation. Vid varje poliklinisk besök kommer deltagaren att bli ombedd att fylla i DoloTest ® , VAS smärtpoäng och Patient Scar Assessment Scale. Klinikern kommer att fylla i Observer Scar Assessment Scale och registrera konsumtionen av smärtstillande medicin. DoloTest ® är ett validerat, visuellt analogt frågeformulär utformat för att bedöma patienternas smärta och påverkan på patientens dagliga liv. Tre 3-mm stansbiopsier kommer att tas vid inkluderingen, en från mastektomiärret, en från huden 2 cm ovanför mastektomiärret i medioklavikularlinjen, och en från frisk hud på hälsobröstet i ett område som motsvarar det andra hudbiopsi.

Hudstansbiopsierna från det smärtdrabbade området fixeras i 4 % fosfatbuffrad paraformaldehyd. Efter frysning skärs vävnadsproverna i 50 mikron tjocka sektioner. Systematiskt provtagna sektioner immunfärgade med kanin-anti-human proteingenprodukt 9.5 (ett neuronspecifikt protein) och DAB-märkt get-anti-kanin som sekundär antikropp. Sektionerna mikroskoperas sedan i ett Olympus BX51 ljusmikroskop med en Olympus DP71 digitalkamera och Prior motoriserat kort kopplat till en dator med Newcast stereoprogramvara. Två mål kan sedan beräknas: 1) antalet fria nervändar, som passerar gränsen mellan dermis och epidermis per mm 2) den genomsnittliga nervfiberlängdensiteten i epidermis och/eller dermis.

Hudstansbiopsierna från mastektomiärret fixeras i formaldehyd för inbäddning i paraffin. Vävnadsproverna skärs i 1-2 mikron tjocka sektioner och färgas med Picrosirius röd (PR) färg. Genom att använda polariserad ljusmikroskopi kan de olika subtyperna av kollagenfibrer visualiseras och differentieras. De tjockare kollagenfibrerna (typ I) är röd-orange-gula och de tunnare kollagenfibrerna (typ III) är gröna. Dessutom kommer sektionerna att färgas för elastin. Kvantitativt, med hjälp av den ovan nämnda metoden, kan förändringar i volymfraktionen av kollagen typ I och III och elastin mätas.

Statistiska analyser

Den minsta kliniskt relevanta skillnaden som studien letar efter är en Visual Analog Pain-poängskillnad på 3. Den vanliga standardavvikelsen uppskattades från en liknande studie av Caviggioli et al. 2011 och satt till 2,96 på skalan för visuell analog smärta. Vi antar att vår standardavvikelse (SD) kommer att vara densamma. Använd följande formel: N = (Za + Zb)2 x SD2 / dif2 där Za och Zb är de standardiserade normala avvikelserna som motsvarar de valda signifikansnivåerna, SD är standardavvikelsen och dif är den minsta kliniskt relevanta skillnaden som studien tittar på för. Resultatet är 16 patienter i varje arm, totalt 32 patienter, när signifikansnivån är satt till 5 % och studiens styrka är satt till 80 %. Statistiska analyser kommer att utföras i samarbete med en biostatistiker från Health Sciences Institutionen, Aarhus Universitet, Danmark.

Ekonomiska förhållanden

Projektet stöds av: Hälsovetenskapliga fakulteten, Aarhus Universitet med tre heltidsekvivalenter, som används för att betala för heltidsanställd akademisk personal. Övriga projektkostnader ska täckas av fristående stiftelser och donationer som inte har inflytande på studien. Ingen av personalen i projektet har ett ekonomiskt intresse av projektet.

Ersättning till de deltagande patienterna

De deltagande patienterna i studien kommer inte att få någon ekonomisk ersättning. Däremot kommer dokumenterade resekostnader att ersättas.

Rekrytering av deltagare

Patienter rekryteras i första hand från en tidigare studie där ett frågeformulär skickades till alla kvinnor som genomgått en unilateral mastektomi vid Aarhus Universitetssjukhus under perioden 2009 till 2013. I frågeformuläret ombads patienterna att utvärdera sin smärta i de olika områden som hör till PBTPS, och om de skulle tillåta vår avdelning att kontakta dem angående den aktuella studien. Om patienterna uppfyllde inklusionskriterierna kontaktas de av primärutredaren per telefon och ett möte där detaljerna i studien presenteras arrangeras. Patienter med PBTPS kunde också rekryteras under sina rutinbesök på onkologiska avdelningen.

Patienterna kommer alltid att erbjudas minst 24 timmars övervägande innan de beslutar att ge skriftligt samtycke till att delta i studien. Med undertecknandet av samtyckesformuläret accepterar patienten villkoren i studien. Patienten kan när som helst och utan motivering dra tillbaka sitt samtycke till att delta, utan att hennes beslut påverkar hennes nuvarande eller framtida behandling eller andra rättigheter som patienten kan ha.

Publicering av resultat

Negativa, ofullständiga och positiva resultat från studien kommer att publiceras i internationellt erkända, peer-reviewade, engelskspråkiga tidskrifter med intresse för området.

Etiskt uttalande, biverkningar och risker

I detta projekt kommer uppgifter att behandlas konfidentiellt i enlighet med den danska lagen om behandling av personuppgifter. Deltagarna ska informeras både skriftligt och muntligt innan de beslutar sig för att delta i studien. Deltagarna är därmed fullt medvetna om projektets syfte, bakgrund och metoder samt vad som förväntas av patientens roll som deltagare.

De deltagande patienterna är i lipotransplantationsgruppen, erbjuds en aktiv behandling, som om det aktuella studieprogrammet kan bekräfta den utländska studien, förhoppningsvis minskar deras dagliga smärta och besvär och därmed även deras konsumtion av smärtstillande medel. Om projektet ger positiva resultat kommer kontrollgruppen efter avslutad studie att erbjudas samma aktiva behandling.

Patienterna, som först efter informerat samtycke, ingår i projektet kommer i samband med:

1. Lipotransplantation i allmän anestesi; endast utsättas för risken i samband med generell anestesi. Patienterna i den aktuella studien har i relation till sin tidigare operation för bröstcancer utsatts för en eller flera ingrepp i generell anestesi.
2. Risker relaterade till själva lipotransplantationen. På donatorplatsen finns risk för kortvarig ömhet och tillfällig missfärgning. På lång sikt kan en något sträv yta på huden uppstå. Fördelen med skörden av fetttransplantatet är att patienten uppnår en synlig förbättring av konturen på donatorstället.
3. Risken förknippad med hudstämpelbiopsierna: förutom ett litet ärr 1-3 mm motsvarande platsen där biopsien hämtas bedöms det inte till någon risk för bestående men eller skada.

Alla insatser utförs av erfarna specialister inom plastikkirurgi med flera års erfarenhet av lipotransplantation. Den allmänna anestesin utförs av specialister i anestesiologi, som alla ingår i det fasta teamet på plastikkirurgiska avdelningen och därför är insatta i att ge anestesi under de beskrivna ingreppen.