Indagine sulle proprietà antidolorifiche del lipotrapianto dopo il trattamento del cancro al seno

Sfondo

In Danimarca, il cancro al seno è il cancro mortale più comune nelle donne con oltre 4700 nuovi casi ogni anno. Tutti i pazienti sono trattati secondo le linee guida nazionali sviluppate dal Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Il trattamento consiste principalmente nella rimozione chirurgica di tutto o parte del seno e nella rimozione simultanea di uno o linfonodi nell'ascella omolaterale. Successivamente, potrebbe essere necessario un trattamento aggiuntivo con chemioterapia, radioterapia e/o terapia anti-ormonale, al fine di ridurre il rischio di recidiva.

Fino al 60% delle donne trattate chirurgicamente per cancro al seno sperimenteranno dolore cronico come conseguenza del trattamento. Questa condizione era precedentemente denominata "sindrome del dolore post mastectomia", ma poiché la condizione si osserva anche dopo forme meno estese di chirurgia del cancro al seno, la condizione è ora definita "sindrome del dolore al seno post terapia" (PBTPS). La PBTPS è definita come una condizione di dolore neuropatico con dolore localizzato all'ascella, alla parte mediale del braccio, al torace e/o alla parete toracica del lato dell'intervento, che dura più di tre mesi dopo l'intervento e/o la fine del trattamento.

Nel 2011 Caviggioli et al. ha pubblicato uno studio in cui è stato riscontrato che il lipotrapianto nell'area della mastectomia ha un significativo effetto analgesico. Lo studio di cui sopra è ad oggi l'unico studio pubblicato nel campo. Tuttavia, non è uno studio randomizzato. Al fine di ottenere ulteriori prove dell'apparente effetto benefico del lipotrapianto sul dolore, è stato avviato il presente studio.

Il lipotrapianto è una tecnica rapida e relativamente non invasiva descritta in dettaglio da Coleman et al.. Inoltre, in uno studio del 2008, Klinger et al. hanno scoperto che il lipotrapianto per bruciare le cicatrici sul viso ha portato a un significativo miglioramento della qualità della pelle e della cicatrice del paziente e ha anche ridotto il dolore nelle aree trattate. La base teorica per gli effetti cicatriziali e modificanti della pelle del lipotrapianto non è stata ancora del tutto compresa. Per quanto a nostra conoscenza, nessuno studio ha sistematicamente indagato e analizzato gli effetti del lipotrapianto sull'area irradiata della mastectomia a livello istologico.

Lo scopo dello studio

Lo scopo di questo studio è indagare se il lipotrapianto nell'area della mastectomia interessata dal dolore, possa avere un effetto analgesico nelle donne affette dalla sindrome del dolore post terapia mammaria. In secondo luogo, desideriamo studiare gli effetti di modulazione della cicatrice e della pelle del lipotrapianto nella stessa area.

Eseguendo la colorazione immunoistochimica e la successiva microscopia stereoscopica delle terminazioni nervose libere nelle biopsie cutanee prelevate prima e dopo il lipotrapianto, desideriamo determinare se i cambiamenti nel numero e nel tipo di terminazioni nervose libere fanno parte del meccanismo di riduzione del dolore.

Ipotesi

• Il lipotrapianto nell'area sotto il tessuto cicatriziale e nell'area sotto l'area afflitta dal dolore riduce il dolore nelle donne con PBTPS.
• Il dolore neuropatico nella PBTPS è correlato al numero di terminazioni nervose libere che attraversano il confine tra il derma e l'epidermide
• Il lipotrapianto ha un effetto benefico sulla struttura del tessuto cicatriziale e migliora la qualità della pelle.

Pazienti

Donne che sono state sottoposte a mastectomia unilaterale per carcinoma mammario presso l'Aarhus University Hospital, Aarhus, Danimarca e, se applicabile, hanno terminato la loro radioterapia postoperatoria adiuvante almeno 6 mesi fa. I pazienti devono aver avuto dolore localizzato nell'area del seno mancante per almeno tre mesi dopo la fine della radioterapia adiuvante. Saranno inclusi un totale di 32 pazienti con PBTPS.

Metodi

I pazienti con PBTPS vengono assegnati in modo casuale a ricevere il lipotrapianto o nessun trattamento attivo.

Indipendentemente dalla randomizzazione, il paziente sarà invitato a tre visite di follow-up, rispettivamente 3 e 6 mesi dopo l'inclusione/intervento chirurgico. A ciascuna delle visite ambulatoriali al partecipante verrà chiesto di completare il DoloTest ® , il punteggio del dolore VAS e la scala di valutazione della cicatrice del paziente. Il medico completerà la scala di valutazione della cicatrice dell'osservatore e registrerà il consumo di antidolorifici. DoloTest ® è un questionario analogico visivo convalidato progettato per valutare il dolore sperimentato dai pazienti e l'impatto sulla vita quotidiana dei pazienti. All'inclusione verranno prelevate tre biopsie con punch da 3 mm, una dalla cicatrice della mastectomia, una dalla pelle 2 cm sopra la cicatrice della mastectomia nella linea medioclavicolare e una dalla pelle sana sul seno sano in un'area corrispondente all'altra biopsia cutanea.

Le biopsie del punch cutaneo dall'area afflitta dal dolore saranno fissate in paraformaldeide tamponata con fosfato al 4%. Dopo il congelamento, i campioni di tessuto vengono tagliati in sezioni spesse 50 micron. Sezioni sistematicamente campionate immunocolorate con prodotto del gene proteico anti-umano di coniglio 9.5 (una proteina specifica del neurone) e anti-coniglio di capra marcato DAB come anticorpo secondario. Le sezioni vengono quindi microscopate in un microscopio ottico Olympus BX51 con una fotocamera digitale Olympus DP71 e una scheda motorizzata Prior collegata a un computer con il software di stereologia Newcast. Si possono quindi calcolare due obiettivi: 1) il numero di terminazioni nervose libere, che attraversa il confine tra derma ed epidermide per mm 2) la densità media della lunghezza delle fibre nervose nell'epidermide e/o nel derma.

Le biopsie del punzone cutaneo della cicatrice della mastectomia vengono fissate in formaldeide per l'inclusione in paraffina. I campioni di tessuto vengono tagliati in sezioni spesse 1-2 micron e colorati con il colore rosso Picrosirius (PR). Utilizzando la microscopia a luce polarizzata, i vari sottotipi di fibre di collagene possono essere visualizzati e differenziati. Le fibre di collagene più spesse (tipo I) sono di colore rosso-arancio-giallo e le fibre di collagene più sottili (tipo III) sono di colore verde. Inoltre, le sezioni saranno colorate per l'elastina. Quantitativamente, mediante il suddetto metodo, è possibile misurare le variazioni della frazione volumetrica del collagene di tipo I e III e dell'elastina.

Analisi statistiche

La minima differenza clinicamente rilevante che lo studio sta cercando è una differenza del punteggio Visual Analog Pain pari a 3. La deviazione standard comune è stata stimata da uno studio simile di Caviggioli et al. nel 2011, e fissato a 2,96 sulla scala Visual Analog Pain. Partiamo dal presupposto che la nostra deviazione standard (DS) sarà la stessa. Usando la seguente formula: N = (Za + Zb)2 x DS2 / dif2 dove Za e Zb sono le deviazioni normali standardizzate corrispondenti ai livelli di significatività selezionati, SD è la deviazione standard e dif è la minima differenza clinicamente rilevante che lo studio sta cercando per. Il risultato è di 16 pazienti in ciascun braccio, per un totale di 32 pazienti, quando il livello di significatività è impostato al 5% e la potenza dello studio è impostata all'80%. Le analisi statistiche saranno eseguite in collaborazione con un biostatistico dell'Health Sciences Institution, Aarhus University, Danimarca.

Condizioni economiche

Il progetto è sostenuto da: Facoltà di scienze della salute, Università di Aarhus con tre equivalenti a tempo pieno, utilizzati per pagare il personale accademico a tempo pieno. Altre spese di progetto devono essere coperte da fondazioni e sovvenzioni indipendenti che non influiscono sullo studio. Nessuno del personale coinvolto nel progetto ha un interesse finanziario nel progetto.

Risarcimento ai pazienti partecipanti

I pazienti partecipanti allo studio non riceveranno alcun compenso finanziario. Verranno comunque rimborsate le spese di viaggio documentate.

Reclutamento dei partecipanti

I pazienti vengono reclutati principalmente da uno studio precedente, in cui è stato inviato un questionario a tutte le donne che hanno subito una mastectomia unilaterale presso l'ospedale universitario di Aarhus, nel periodo dal 2009 al 2013. Nel questionario, ai pazienti è stato chiesto di valutare il loro dolore nelle diverse aree relative alla PBTPS e se avrebbero consentito al nostro dipartimento di contattarli in merito al presente studio. Se i pazienti soddisfano i criteri di inclusione, vengono contattati dallo sperimentatore primario per telefono e viene organizzato un incontro in cui vengono presentati i dettagli dello studio. I pazienti con PBTPS potrebbero anche essere reclutati durante le loro visite di routine presso il dipartimento di oncologia.

Ai pazienti verranno sempre offerte almeno 24 ore di considerazione prima di decidere di dare il consenso scritto a partecipare allo studio. Con la firma del modulo di consenso, il paziente accetta i termini e le condizioni dello studio. La paziente può in qualsiasi momento e senza giustificazione revocare il suo consenso a partecipare, senza che la sua decisione influisca sul suo trattamento presente o futuro o su qualsiasi altro diritto che la paziente possa avere.

Pubblicazione dei risultati

I risultati negativi, inconcludenti e positivi dello studio saranno pubblicati su riviste in lingua inglese riconosciute a livello internazionale, sottoposte a revisione paritaria e con un interesse nel campo.

Dichiarazione etica, effetti collaterali e rischi

Nel presente progetto, i dati saranno trattati in modo confidenziale in conformità con la legge danese sul trattamento dei dati personali. I partecipanti devono essere informati sia per iscritto che oralmente prima di decidere di partecipare allo studio. I partecipanti sono quindi pienamente consapevoli dello scopo, del background e dei metodi del progetto, nonché di ciò che ci si aspetta dal ruolo del paziente come partecipante.

I pazienti partecipanti sono nel gruppo di lipotrapianto, offerto un trattamento attivo, che se l'attuale programma di studio può confermare lo studio straniero, si spera riduca il loro dolore e disagio quotidiano e quindi anche il loro consumo di analgesia. Se il progetto fornisce risultati positivi, al gruppo di controllo verrà offerto, al termine dello studio, lo stesso trattamento attivo.

I pazienti, che solo dopo il consenso informato, è parte del progetto, in relazione a:

1. Lipotrapianto in anestesia generale; essere esposto solo al rischio associato all'anestesia generale. Le pazienti del presente studio, in relazione al loro precedente intervento chirurgico per cancro al seno, sono state esposte a uno o più interventi in anestesia generale.
2. Rischi legati al vero e proprio lipotrapianto. Nel sito del donatore c'è il rischio di dolorabilità a breve termine e scolorimento temporaneo. A lungo termine, può formarsi una superficie leggermente ruvida della pelle. Il vantaggio del prelievo dell'innesto di grasso è che il paziente ottiene un visibile miglioramento del contorno nel sito donatore.
3. Il rischio legato alle biopsie del punch cutaneo: a parte una piccola cicatrice di 1-3 mm corrispondente al punto in cui viene prelevata la biopsia, non si valuta alcun rischio di lesione o danno permanente.

Tutti gli interventi sono eseguiti da specialisti esperti in chirurgia plastica con diversi anni di esperienza con il lipotrapianto. L'anestesia generale viene eseguita da specialisti in anestesiologia, che fanno tutti parte dell'équipe permanente del reparto di chirurgia plastica e quindi hanno familiarità con l'anestesia durante le procedure descritte.