Badanie właściwości przeciwbólowych lipotransplantacji po leczeniu raka piersi

Tło

W Danii rak piersi jest najczęstszym nowotworem śmiertelnym u kobiet z ponad 4700 nowymi zachorowaniami rocznie. Wszystkie pacjentki są leczone zgodnie z krajowymi wytycznymi opracowanymi przez Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Leczenie polega przede wszystkim na chirurgicznym usunięciu całości lub części piersi i jednoczesnym usunięciu jednego lub kilku węzłów chłonnych w pachach po tej samej stronie. Następnie może zaistnieć potrzeba dodatkowego leczenia chemioterapią, radioterapią i/lub terapią antyhormonalną, w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu.

Do 60% kobiet leczonych chirurgicznie z powodu raka piersi będzie odczuwać przewlekły ból w wyniku leczenia. Stan ten był wcześniej określany jako „zespół bólu po mastektomii”, ale ponieważ stan ten występuje również po mniej rozległych operacjach raka piersi, stan ten jest obecnie określany jako „zespół bólu piersi po terapii” (PBTPS). PBTPS definiuje się jako stan bólu neuropatycznego z bólem zlokalizowanym w pachach, przyśrodkowej części ramienia, klatce piersiowej i/lub ścianie klatki piersiowej po stronie operowanej, utrzymujący się dłużej niż trzy miesiące po operacji i/lub zakończeniu leczenia.

W 2011 roku Caviggioli i in. opublikowali badanie, w którym stwierdzono, że lipotransplantacja w obszarze mastektomii ma znaczący efekt przeciwbólowy. Wspomniane badanie jest jak dotąd jedynym opublikowanym badaniem w tej dziedzinie. Nie jest to jednak badanie randomizowane. W celu uzyskania dalszych dowodów na widoczny korzystny wpływ lipotransplantacji na ból, rozpoczęto niniejsze badanie.

Lipotransplantacja to szybka i stosunkowo nieinwazyjna technika, którą szczegółowo opisali Coleman i wsp. Dodatkowo w badaniu z 2008 roku Klinger i wsp. stwierdzili, że lipotransplantacja blizn po oparzeniach twarzy spowodowała znaczną poprawę stanu skóry i jakości blizn, a także zmniejszenie bólu w leczonych miejscach. Teoretyczne podstawy wpływu lipotransplantacji na blizny i modyfikację skóry nie zostały jeszcze ostatecznie poznane. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, żadne badania nie badały systematycznie i nie analizowały wpływu lipotransplantacji na naświetlany obszar mastektomii na poziomie histologicznym.

Cel badania

Celem tego badania jest zbadanie, czy lipotransplantacja do obszaru mastektomii dotkniętego bólem może mieć działanie przeciwbólowe u kobiet dotkniętych zespołem bólowym po terapii piersi. Po drugie, chcemy zbadać wpływ lipotransplantacji na ten sam obszar blizny i skóry.

Przeprowadzając barwienie immunohistochemiczne, a następnie mikroskopię stereoskopową wolnych zakończeń nerwowych w biopsjach skóry pobranych przed i po lipotransplantacji, chcemy ustalić, czy zmiany liczby i rodzaju wolnych zakończeń nerwowych są częścią mechanizmu redukcji bólu.

hipotezy

• Lipotransplantacja do obszaru pod tkanką bliznowatą i obszaru pod obszarem dotkniętym bólem zmniejsza ból u kobiet z PBTPS.
• Ból neuropatyczny w PBTPS jest skorelowany z liczbą wolnych zakończeń nerwowych przekraczających granicę między skórą właściwą a naskórkiem
• Lipotransplantacja korzystnie wpływa na strukturę tkanki bliznowatej oraz poprawia jakość skóry.

Pacjenci

Kobiety, które przeszły jednostronną mastektomię z powodu raka piersi w Szpitalu Uniwersyteckim Aarhus w Aarhus w Danii i, jeśli dotyczy, zakończyły uzupełniającą radioterapię pooperacyjną co najmniej 6 miesięcy temu. Pacjentki musiały odczuwać ból zlokalizowany w okolicy brakującej piersi przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu uzupełniającej radioterapii. Uwzględnionych zostanie łącznie 32 pacjentów z PBTPS.

Metody

Pacjenci z PBTPS są losowo przydzielani do lipotransplantacji lub bez aktywnego leczenia.

Niezależnie od randomizacji pacjent zostanie zaproszony na trzy wizyty kontrolne odpowiednio po 3 i 6 miesiącach od włączenia/zabiegu. Na każdej wizycie ambulatoryjnej pacjent zostanie poproszony o wypełnienie kwestionariusza DoloTest ® , skali bólu VAS oraz Skali Oceny Blizn Pacjenta. Lekarz wypełni Skalę Oceny Blizn Obserwatora i odnotuje zużycie leków przeciwbólowych. DoloTest ® jest zweryfikowanym, wizualnym kwestionariuszem analogowym przeznaczonym do oceny odczuwanego przez pacjentów bólu i jego wpływu na codzienne życie pacjentów. Przy włączeniu zostaną pobrane trzy biopsje punktowe o grubości 3 mm, jedna z blizny po mastektomii, jedna ze skóry 2 cm powyżej blizny po mastektomii w linii śródobojczykowej i jedna ze zdrowej skóry na zdrowej piersi w obszarze odpowiadającym drugiej biopsja skóry.

Biopsje skóry z obszaru dotkniętego bólem zostaną utrwalone w 4% paraformaldehydzie buforowanym fosforanem. Po zamrożeniu próbki tkanek tnie się na skrawki o grubości 50 mikronów. Systematycznie pobierane skrawki barwiono immunologicznie króliczym anty-ludzkim produktem białkowym 9.5 (białko swoiste dla neuronów) i znakowanym DAB kozim anty-króliczym przeciwciałem jako drugorzędowym przeciwciałem. Skrawki są następnie mikroskopowane w mikroskopie świetlnym Olympus BX51 z aparatem cyfrowym Olympus DP71 i zmotoryzowaną płytą Prior podłączoną do komputera z oprogramowaniem stereologicznym Newcast. Można zatem obliczyć dwa cele: 1) liczbę wolnych zakończeń nerwowych, które przekraczają granicę między skórą właściwą a naskórkiem na mm 2) średnią gęstość długości włókien nerwowych w naskórku i/lub skórze właściwej.

Biopsje skórne z blizny po mastektomii są utrwalane w formaldehydzie do zatapiania w parafinie. Próbki tkanek tnie się na skrawki o grubości 1-2 mikronów i barwi czerwienią Picrosirius (PR). Za pomocą mikroskopii w świetle spolaryzowanym można wizualizować i różnicować różne podtypy włókien kolagenowych. Grubsze włókna kolagenowe (typ I) są czerwono-pomarańczowo-żółte, a cieńsze włókna kolagenowe (typ III) są zielone. Ponadto skrawki zostaną wybarwione na obecność elastyny. Ilościowo, za pomocą powyższej metody, można mierzyć zmiany udziału objętościowego kolagenu typu I i III oraz elastyny.

Analizy statystyczne

Minimalna istotna klinicznie różnica, której szuka badanie, to różnica w wyniku wizualnego bólu analogowego wynosząca 3. Wspólne odchylenie standardowe oszacowano na podstawie podobnego badania przeprowadzonego przez Caviggioli i in. w 2011 roku i ustawiony na 2,96 w wizualnej analogowej skali bólu. Zakładamy, że nasze odchylenie standardowe (SD) będzie takie samo. Stosując następujący wzór: N = (Za + Zb)2 x SD2 / dif2 gdzie Za i Zb to standardowe odchylenia normalne odpowiadające wybranym poziomom istotności, SD to odchylenie standardowe, a dif to minimalna klinicznie istotna różnica, której dotyczy badanie Do. Wynik to 16 pacjentów w każdym ramieniu, w sumie 32 pacjentów, gdy poziom istotności ustalono na 5%, a moc badania ustalono na 80%. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone we współpracy z biostatystykiem z Health Sciences Institution, Aarhus University, Dania.

Warunki ekonomiczne

Projekt jest wspierany przez: Wydział Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu w Aarhus z trzema ekwiwalentami pełnego czasu pracy, które są wykorzystywane do opłacenia pełnoetatowej kadry akademickiej. Pozostałe wydatki projektu mają być pokrywane przez niezależne fundacje i dotacje, które nie mają wpływu na badanie. Żaden z pracowników projektu nie ma finansowego interesu w projekcie.

Odszkodowanie dla uczestniczących pacjentów

Pacjenci biorący udział w badaniu nie otrzymają żadnej rekompensaty finansowej. Jednak udokumentowane koszty podróży zostaną zwrócone.

Rekrutacja uczestników

Pacjenci są rekrutowani przede wszystkim z poprzedniego badania, w którym wysłano kwestionariusz do wszystkich kobiet, które przeszły jednostronną mastektomię w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus w okresie od 2009 do 2013 roku. W kwestionariuszu pacjenci zostali poproszeni o ocenę bólu w różnych obszarach związanych z PBTPS oraz o wyrażenie zgody na kontakt z naszym oddziałem w sprawie niniejszego badania. Jeżeli pacjenci spełniają kryteria włączenia, główny badacz kontaktuje się z nimi telefonicznie i umawiane jest spotkanie, na którym przedstawiane są szczegóły badania. Pacjenci z PBTPS mogli być również rekrutowani podczas rutynowych wizyt na oddziale onkologicznym.

Pacjenci zawsze będą mieli co najmniej 24 godziny na zastanowienie przed podjęciem decyzji o wyrażeniu pisemnej zgody na udział w badaniu. Podpisanie formularza zgody jest równoznaczne z akceptacją warunków badania przez pacjenta. Pacjentka może w każdej chwili i bez uzasadnienia wycofać swoją zgodę na udział, bez wpływu na jej obecne lub przyszłe leczenie lub jakiekolwiek inne prawa, jakie przysługują pacjentce.

Publikacja wyników

Negatywne, niejednoznaczne i pozytywne wyniki badania zostaną opublikowane w uznanych na całym świecie, recenzowanych, anglojęzycznych czasopismach zainteresowanych tą dziedziną.

Oświadczenie etyczne, skutki uboczne i zagrożenia

W niniejszym projekcie dane będą traktowane jako poufne zgodnie z duńską ustawą o przetwarzaniu danych osobowych. Przed podjęciem decyzji o udziale w badaniu uczestnicy zostaną o tym poinformowani zarówno pisemnie, jak i ustnie. Uczestnicy są więc w pełni świadomi celu, tła i metod projektu, a także tego, czego oczekuje się od roli pacjenta jako uczestnika.

Uczestniczący pacjenci należą do grupy po lipotransplantacji, której zaoferowano aktywne leczenie, które, o ile obecny program badań może potwierdzić wyniki badań zagranicznych, miejmy nadzieję, że zmniejszy ich codzienny ból i dyskomfort, a tym samym zmniejszy zużycie środków przeciwbólowych. Jeśli projekt przyniesie pozytywne rezultaty, grupie kontrolnej po zakończeniu badania zostanie zaproponowana taka sama aktywna terapia.

Pacjenci, którzy tylko po uzyskaniu świadomej zgody biorą udział w projekcie, w związku z:

1. Lipotransplantacja w znieczuleniu ogólnym; być narażona jedynie na ryzyko związane ze znieczuleniem ogólnym. Chore w niniejszym badaniu w związku z wcześniejszą operacją raka piersi były narażone na jedną lub więcej interwencji w znieczuleniu ogólnym.
2. Zagrożenia związane z samą lipotransplantacją. W miejscu pobrania istnieje ryzyko krótkotrwałej bolesności i przejściowych przebarwień. W dłuższej perspektywie może pojawić się lekko szorstka powierzchnia skóry. Zaletą pobrania przeszczepu tłuszczu jest to, że pacjent uzyskuje widoczną poprawę konturu w miejscu pobrania.
3. Ryzyko związane z biopsją skórną: poza niewielką blizną 1-3 mm odpowiadającą miejscu pobrania biopsji, nie ocenia się ryzyka trwałego urazu lub uszkodzenia.

Wszystkie interwencje przeprowadzane są przez doświadczonych specjalistów chirurgii plastycznej z kilkuletnim doświadczeniem w lipotransplantacji. Znieczulenie ogólne wykonywane jest przez specjalistów anestezjologii, którzy wchodzą w skład stałego zespołu oddziału chirurgii plastycznej, dzięki czemu znają się na wykonywaniu znieczuleń podczas opisywanych zabiegów.