En studie for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk (PK) og farmakodynamikk (PD) ved gjentatte doser av GSK2330672 administrasjon hos pasienter med primær biliær cirrhose (PBC) og symptomer på pruritus

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne i alderen mellom 18 og 75 år inkludert, på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket.
• Påvist eller sannsynlig PBC, som demonstrert av forsøkspersonen med minst 2 av følgende: historie med vedvarende økte nivåer av alkalisk fosfatisering (AP) først gjenkjent minst 6 måneder før dag 1; positive antimitokondrielle antistoffer (AMA) titer (>1:40 titer på immunfluorescens eller M2 positiv ved enzymkoblet immunosorbentanalyse [ELISA]) eller PBC-spesifikke antinukleære antistoffer (antinukleær prikk og nukleær kant positive); leverbiopsi i samsvar med PBC.
• Screening AP-verdi mellom <=<10 × øvre normalgrense (ULN).
• Pasienter bør ha stabile doser av UDCA i >8 uker ved screening. Personer som ikke tar UDCA på grunn av intoleranse kan bli registrert i denne studien etter avtale med GSK medisinsk monitor.
• Symptomer på kløe som følger (ett av følgende): PBC-individer med alvorlige symptomer på kløe som har betydelig innvirkning på dagliglivet og som har vist seg å være refraktære etter at minst én tidligere behandling har blitt avbrutt på grunn av utilstrekkelig klinisk respons, dårlig toleranse eller uønskede hendelser. Midlertidig respons på avkjøling, 1 % mentol i vandig krem, nasobiliær drenering eller molekylært adsorberende resirkulerende system (MARS) terapi er fortsatt forenlig med ildfast kløe; PBC-pasienter med uløste symptomer med bruk av et enkelt kløestillende middel som kan tolerere utvasking av gjeldende terapi under varigheten av forsøket; PBC-personer som søker behandling for kløe som er nylig diagnostisert eller tidligere ubehandlet.
• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, som bekreftet av en negativ serumtest av humant koriongonadotropin (hCG) eller minst én av følgende forhold gjelder: Ikke-reproduksjonspotensial definert som kvinner før overgangsalder med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) >40 milli-internasjonale enheter per milliliter og østradiol <40 pikogram per milliliter (<147 pikomol per liter) bekreftende]. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de svært effektive prevensjonsmetodene sammen med enten en annen form for svært effektiv prevensjon eller barrierebeskyttelse (kondomer med sæddrepende middel) hvis de ønsker å fortsette deres HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering; Reproduktivt potensial og samtykker i å følge en av prevensjonsalternativene i den angitte tidsperioden.
• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet

Ekskluderingskriterier:

• Screening av total bilirubin >1,5x ULN. Isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 %.
• Screening av alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase >4x ULN.
• Screening av serumkreatinin >2,5 milligram per desiliter (221 mikromol/liter).
• Anamnese eller tilstedeværelse av leverdekompensasjon (f.eks. varicealblødninger, encefalopati eller dårlig kontrollert ascites).
• Anamnese eller tilstedeværelse av andre samtidige leversykdommer inkludert hepatitt på grunn av hepatitt B- eller C-virus (HCV, HBV) infeksjon, primær skleroserende kolangitt (PSC), alkoholisk leversykdom, definitiv autoimmun hepatitt eller biopsi-påvist ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH).
• Administrering av følgende legemidler når som helst i løpet av 3 måneder før screening for studien: kolkisin, metotreksat, azatioprin eller systemiske kortikosteroider.
• Nåværende eller kronisk historie med inflammatorisk tarmsykdom, kronisk diaré, Crohns sykdom eller diaré relatert til malabsorpsjonssyndromer.
• Fekal okkult blod positiv test ved screening.
• Basert på gjennomsnittlige korrigerte QT-intervallverdier (QTc) av triplikat-EKG-er oppnådd med minst 5 minutters mellomrom: QTc >=450 millisekunder (msec); eller QTc >=480 msek i emner med Bundle Branch Block.
• Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med medisiner eller annen allergi som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindikerer deres deltakelse.
• Historie med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn eller >14 enheter for kvinner. En enhet tilsvarer 8 g alkohol: en halvliter (omtrent 240 milliliter [ml]) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien. En minimumsliste over stoffer som vil bli screenet for inkluderer amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, cannabinoider og benzodiazepiner
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.