Een studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van herhaalde doses van GSK2330672-toediening bij proefpersonen met primaire biliaire cirrose (PBC) en symptomen van pruritus

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw tussen 18 en 75 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Bewezen of waarschijnlijke PBC, zoals aangetoond door de proefpersoon die zich presenteert met ten minste 2 van de volgende: voorgeschiedenis van aanhoudend verhoogde alkalische fosfaat (AP) niveaus die voor het eerst werden herkend ten minste 6 maanden voorafgaand aan Dag 1; positieve antimitochondriale antilichamen (AMA) titer (>1:40 titer op immunofluorescentie of M2 positief door enzym-gekoppelde immunosorbent assay [ELISA]) of PBC-specifieke antinucleaire antilichamen (antinucleaire dot en nucleaire rand positief); leverbiopsie consistent met PBC.
• Screening AP-waarde tussen <=<10 × bovengrens van normaal (ULN).
• Proefpersonen moeten op het moment van screening gedurende >8 weken stabiele doses UDCA krijgen. Proefpersonen die wegens intolerantie geen UDCA gebruiken, kunnen na toestemming van de medische monitor van GSK in dit onderzoek worden opgenomen.
• Symptomen van pruritus als volgt (een van de volgende): PBC-patiënten met ernstige pruritussymptomen die het dagelijks leven aanzienlijk beïnvloeden en refractair zijn gebleken nadat ten minste één eerdere therapie is stopgezet vanwege onvoldoende klinische respons, slechte verdraagbaarheid of bijwerkingen. Tijdelijke reactie op afkoeling, 1% menthol in waterige crème, nasobiliaire drainage of therapie met moleculair adsorbent-recirculatiesysteem (MARS) is nog steeds compatibel met refractaire jeuk; PBC-proefpersonen met onopgeloste symptomen bij gebruik van een enkel antipruritisch middel die uitspoeling van de huidige therapie kunnen verdragen voor de duur van het onderzoek; PBC-patiënten die behandeling zoeken voor pruritus die pas is gediagnosticeerd of eerder onbehandeld is.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, zoals bevestigd door een negatieve serum humaan choriongonadotrofine (hCG)-test of als ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is: Niet-reproductief potentieel gedefinieerd als pre-menopauzale vrouwen met een gedocumenteerde eileider ligatie of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 milli-internationale eenheden per milliliter en oestradiol <40 picogram per milliliter (<147 picomol per liter) bevestigend]. Vrouwen die hormonale substitutietherapie (HST) gebruiken en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken, samen met ofwel een tweede vorm van zeer effectieve anticonceptie of barrièrebescherming (condooms met zaaddodend middel) als ze willen doorgaan hun HST tijdens het onderzoek. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek; Reproductief potentieel en stemt ermee in om een ​​van de methoden voor anticonceptieopties te volgen gedurende de opgegeven tijdsduur.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier

Uitsluitingscriteria:

• Screening van totaal bilirubine >1,5x ULN. Geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%.
• Screening van alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase >4x ULN.
• Screening serumcreatinine >2,5 milligram per deciliter (221 micromol/liter).
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van leverdecompensatie (bijv. Varicesbloedingen, encefalopathie of slecht gecontroleerde ascites).
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van andere gelijktijdig optredende leveraandoeningen, waaronder hepatitis als gevolg van infectie met het hepatitis B- of C-virus (HCV, HBV), primaire scleroserende cholangitis (PSC), alcoholische leverziekte, duidelijke auto-immuunhepatitis of door biopsie bewezen niet-alcoholische steatohepatitis (NASH).
• Toediening van de volgende geneesmiddelen op elk moment gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening voor het onderzoek: colchicine, methotrexaat, azathioprine of systemische corticosteroïden.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, chronische diarree, de ziekte van Crohn of diarree gerelateerd aan malabsorptiesyndromen.
• Fecaal occult bloed positieve test bij screening.
• Gebaseerd op gemiddelde gecorrigeerde QT-interval (QTc) waarden van ECG's in drievoud verkregen met een tussenpoos van ten minste 5 minuten: QTc >=450 milliseconden (msec); of QTc >=480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (ongeveer 240 milliliter [ml]) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie. Een minimale lijst van drugs waarop gescreend zal worden, omvat amfetaminen, barbituraten, cocaïne, opiaten, cannabinoïden en benzodiazepines
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.