En studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik (PK) och farmakodynamik (PD) för upprepade doser av GSK2330672 till patienter med primär biliär cirros (PBC) och symtom på pruritus

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna i åldern mellan 18 och 75 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Beprövad eller sannolikt PBC, som demonstrerats av försökspersonen med minst 2 av följande: historia av ihållande ökade nivåer av alkalisk fosfat (AP) som först upptäcktes minst 6 månader före dag 1; positiva antimitokondriella antikroppar (AMA) titer (>1:40 titer på immunfluorescens eller M2 positiv genom enzymkopplad immunosorbentanalys [ELISA]) eller PBC-specifika antinukleära antikroppar (antinukleär punkt och nukleär kant positiva); leverbiopsi förenlig med PBC.
• Screening AP-värde mellan <=<10 × övre normalgräns (ULN).
• Försökspersoner bör vara på stabila doser av UDCA i >8 veckor vid tidpunkten för screening. Försökspersoner som inte tar UDCA på grund av intolerans kan registreras i denna studie efter överenskommelse med GSK:s medicinska monitor.
• Symtom på klåda enligt följande (ett av följande): PBC-patienter med allvarliga symtom på klåda som avsevärt påverkar det dagliga livet och som har visat sig vara refraktära efter att minst en tidigare behandling har avbrutits på grund av otillräckligt kliniskt svar, dålig tolerabilitet eller biverkningar. Tillfälligt svar på kylning, 1 % mentol i vattenhaltig kräm, nasobiliär dränering eller terapi med molekylärt adsorberande recirkulerande system (MARS) är fortfarande förenligt med refraktär klåda; PBC-patienter med olösta symtom med användning av ett enda klådstillande medel som kan tolerera utspolning av aktuell terapi under hela försöket; PBC-patienter som söker behandling för klåda som är nydiagnostiserad eller tidigare obehandlad.
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid, vilket bekräftats av ett negativt serumtest av humant koriongonadotropin (hCG) eller minst ett av följande tillstånd gäller: Icke-reproduktionspotential definieras som premenopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) >40 milli-internationella enheter per milliliter och estradiol <40 pikogram per milliliter (<147 pikomol per liter) bekräftande]. Kvinnor som står på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de mycket effektiva preventivmetoderna tillsammans med antingen en andra form av mycket effektiv preventivmedel eller barriärskydd (kondomer med spermiedödande medel) om de vill fortsätta deras HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen; Reproduktionspotential och samtycker till att följa en av preventivmetoderna under den angivna tidsperioden.
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret

Exklusions kriterier:

• Screening av totalt bilirubin >1,5x ULN. Isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35 %.
• Screening av alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas >4x ULN.
• Screening av serumkreatinin >2,5 milligram per deciliter (221 mikromol/liter).
• Historik eller förekomst av leverdekompensation (t.ex. varicealblödningar, encefalopati eller dåligt kontrollerad ascites).
• Historik eller förekomst av andra samtidiga leversjukdomar inklusive hepatit på grund av hepatit B- eller C-virusinfektion (HCV, HBV), primär skleroserande kolangit (PSC), alkoholisk leversjukdom, definitiv autoimmun hepatit eller biopsibeprövad icke-alkoholisk steatohepatit (NASH).
• Administrering av följande läkemedel när som helst under de 3 månaderna före screening för studien: kolchicin, metotrexat, azatioprin eller systemiska kortikosteroider.
• Aktuell eller kronisk historia av inflammatorisk tarmsjukdom, kronisk diarré, Crohns sjukdom eller diarré relaterad till malabsorptionssyndrom.
• Fekalt ockult blod positivt test vid screening.
• Baserat på genomsnittliga korrigerade QT-intervall (QTc)-värden för tredubbla EKG erhållna med minst 5 minuters mellanrum: QTc >=450 millisekunder (msek); eller QTc >=480 ms i ämnen med Bundle Branch Block.
• Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni.
• Tidigare känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män eller >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 g alkohol: en halv pint (cirka 240 milliliter [ml]) öl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mått sprit
• En positiv drog/alkoholskärm före studien. En minimilista över droger som kommer att screenas för inkluderar amfetamin, barbiturater, kokain, opiater, cannabinoider och bensodiazepiner
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.