Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von Wiederholungsdosen der GSK2330672-Verabreichung bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose (PBC) und Symptomen von Juckreiz

Einschlusskriterien:

• Mann oder Frau im Alter zwischen 18 und 75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Nachgewiesene oder wahrscheinliche PBC, wie durch den Probanden nachgewiesen, der mindestens 2 der folgenden Symptome aufweist: Vorgeschichte von anhaltend erhöhten Werten der alkalischen Phosphatase (AP), die erstmals mindestens 6 Monate vor Tag 1 erkannt wurden; positiver Titer antimitochondrialer Antikörper (AMA) (>1:40 Titer bei Immunfluoreszenz oder M2-positiv bei ELISA) oder PBC-spezifische antinukleäre Antikörper (antinukleärer Punkt und Kernrand positiv); Leberbiopsie im Einklang mit PBC.
• Screening-AP-Wert zwischen <=<10 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Die Probanden sollten zum Zeitpunkt des Screenings für > 8 Wochen stabile UDCA-Dosen erhalten. Personen, die UDCA aufgrund einer Unverträglichkeit nicht einnehmen, können nach Zustimmung des medizinischen Monitors von GSK in diese Studie aufgenommen werden.
• Juckreizsymptome wie folgt (eines der folgenden): PBC-Patienten mit schweren Juckreizsymptomen, die das tägliche Leben erheblich beeinträchtigen und sich als refraktär erwiesen haben, nachdem mindestens eine frühere Therapie aufgrund unzureichenden klinischen Ansprechens, schlechter Verträglichkeit oder Nebenwirkungen abgebrochen wurde. Eine vorübergehende Reaktion auf Kühlung, 1 % Menthol in wässriger Creme, nasobiliäre Drainage oder Therapie mit einem molekularen Adsorbens-Kreislaufsystem (MARS) ist immer noch mit refraktärem Juckreiz vereinbar; PBC-Patienten mit ungelösten Symptomen unter Verwendung eines einzelnen juckreizstillenden Mittels, die eine Auswaschung der aktuellen Therapie für die Dauer der Studie tolerieren können; Patienten mit PBC, die eine Behandlung für neu diagnostizierten oder zuvor unbehandelten Pruritus suchen.
• Eine weibliche Testperson ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, was durch einen negativen Test auf humanes Choriongonadotropin (hCG) im Serum bestätigt wird, oder mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Nicht reproduktives Potenzial, definiert als prämenopausale Frauen mit einem dokumentierten Eileiter Ligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) >40 Milliinternationalen Einheiten pro Milliliter und Estradiol <40 Pikogramm pro Milliliter (<147 Pikomol pro Liter) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopause zweifelhaft ist, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden zusammen mit entweder einer zweiten Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung oder einem Barriereschutz (Kondome mit Spermizid) anwenden, wenn sie dies fortsetzen möchten ihre HRT während der Studie. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Aufnahme in die Studie bestätigen zu können; Fortpflanzungsfähigkeit und erklärt sich damit einverstanden, eine der Verhütungsmethoden für die angegebene Zeitdauer zu befolgen.
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst

Ausschlusskriterien:

• Gesamtbilirubin-Screening >1,5x ULN. Isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 % ist.
• Screening auf Alaninaminotransferase oder Aspartataminotransferase >4x ULN.
• Screening von Serumkreatinin >2,5 Milligramm pro Deziliter (221 Mikromol/Liter).
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer hepatischen Dekompensation (z. B. Varizenblutung, Enzephalopathie oder schlecht kontrollierter Aszites).
• Vorgeschichte oder Vorhandensein anderer begleitender Lebererkrankungen, einschließlich Hepatitis aufgrund einer Infektion mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus (HCV, HBV), primär sklerosierende Cholangitis (PSC), alkoholische Lebererkrankung, definitive Autoimmunhepatitis oder durch Biopsie nachgewiesene nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH).
• Verabreichung der folgenden Medikamente zu einem beliebigen Zeitpunkt während der 3 Monate vor dem Screening für die Studie: Colchicin, Methotrexat, Azathioprin oder systemische Kortikosteroide.
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, chronischem Durchfall, Morbus Crohn oder Durchfall im Zusammenhang mit Malabsorptionssyndromen.
• Positiver Test auf okkultes Blut im Stuhl beim Screening.
• Basierend auf gemittelten korrigierten QT-Intervall (QTc)-Werten von dreifachen EKGs, die im Abstand von mindestens 5 Minuten aufgenommen wurden: QTc >=450 Millisekunden (ms); oder QTc >=480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.
• Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Anamnese.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von > 21 Einheiten für Männer oder > 14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 Milliliter [ml]) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie. Eine Mindestliste von Drogen, auf die gescreent wird, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Cannabinoide und Benzodiazepine
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.