Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) da administração de doses repetidas de GSK2330672 em indivíduos com cirrose biliar primária (PBC) e sintomas de prurido

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher com idade entre 18 e 75 anos inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• PBC comprovada ou provável, conforme demonstrado pelo sujeito apresentando pelo menos 2 dos seguintes: história de aumento sustentado dos níveis de fosfatase alcalina (AP) reconhecido pela primeira vez pelo menos 6 meses antes do Dia 1; título positivo de anticorpos antimitocondriais (AMA) (título >1:40 na imunofluorescência ou M2 positivo por ensaio imunossorvente ligado a enzima [ELISA]) ou anticorpos antinucleares específicos de PBC (antinuclear dot e nuclear rim positivos); biópsia hepática consistente com PBC.
• Valor de PA de triagem entre <=<10 × limite superior do normal (LSN).
• Os indivíduos devem estar em doses estáveis ​​de UDCA por > 8 semanas no momento da triagem. Os indivíduos que não estão tomando UDCA devido à intolerância podem ser incluídos neste estudo após o consentimento do monitor médico da GSK.
• Os seguintes sintomas de prurido (um dos seguintes): Indivíduos com PBC com sintomas graves de prurido que afetam significativamente a vida diária e se mostraram refratários após pelo menos uma terapia anterior ter sido descontinuada devido a resposta clínica inadequada, baixa tolerabilidade ou eventos adversos. A resposta temporária ao resfriamento, mentol a 1% em creme aquoso, drenagem nasobiliar ou terapia com sistema de recirculação de adsorventes moleculares (MARS) ainda é compatível com coceira refratária; Indivíduos PBC com sintomas não resolvidos com o uso de um único agente antipruriginoso que pode tolerar a interrupção da terapia atual durante o estudo; Indivíduos com PBC que procuram tratamento para prurido recém-diagnosticado ou não tratado anteriormente.
• Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida, conforme confirmado por um teste de gonadotrofina coriônica humana (hCG) sérico negativo ou pelo menos uma das seguintes condições se aplica: Potencial não reprodutivo definido como mulheres na pré-menopausa com um tubário documentado ligadura ou histerectomia; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo >40 mili-unidades internacionais por mililitro e estradiol <40 picogramas por mililitro (<147 picomole por litro) é confirmatória]. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes, juntamente com uma segunda forma de contracepção altamente eficaz ou proteção de barreira (preservativos com espermicida), se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo; potencial reprodutivo e concorda em seguir um dos métodos de contracepção durante o período de tempo especificado.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento

Critério de exclusão:

• Triagem de bilirrubina total >1,5x LSN. A bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%.
• Triagem de alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase >4x LSN.
• Triagem de creatinina sérica >2,5 miligramas por decilitro (221 micromol/litro).
• História ou presença de descompensação hepática (por exemplo, sangramento varicoso, encefalopatia ou ascite mal controlada).
• Histórico ou presença de outras doenças hepáticas concomitantes, incluindo hepatite devido à infecção pelo vírus da hepatite B ou C (HCV, HBV), colangite esclerosante primária (PSC), doença hepática alcoólica, hepatite autoimune definida ou esteato-hepatite não alcoólica comprovada por biópsia (NASH).
• Administração dos seguintes medicamentos a qualquer momento durante os 3 meses anteriores à triagem para o estudo: colchicina, metotrexato, azatioprina ou corticosteróides sistêmicos.
• História atual ou crônica de doença inflamatória intestinal, diarreia crônica, doença de Crohn ou diarreia relacionada a síndromes de má absorção.
• Teste de sangue oculto nas fezes positivo na triagem.
• Com base nos valores médios do intervalo QT corrigido (QTc) de ECGs triplicados obtidos com pelo menos 5 minutos de intervalo: QTc >=450 milissegundos (ms); ou QTc >=480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo.
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico da GSK, contra-indicam sua participação.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como uma ingestão semanal média de > 21 unidades para homens ou > 14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (aproximadamente 240 mililitros [mL]) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo. Uma lista mínima de drogas que serão rastreadas inclui anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, canabinóides e benzodiazepínicos
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.