Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) delle dosi ripetute della somministrazione di GSK2330672 in soggetti con cirrosi biliare primaria (PBC) e sintomi di prurito

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina di età compresa tra i 18 e i 75 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• PBC provata o probabile, come dimostrato dal soggetto che presenta almeno 2 dei seguenti: storia di livelli di fosfatasi alcalina (AP) aumentati sostenuti per la prima volta riconosciuti almeno 6 mesi prima del giorno 1; titolo positivo di anticorpi antimitocondriali (AMA) (> titolo 1:40 all'immunofluorescenza o M2 positivo mediante test di immunoassorbimento enzimatico [ELISA]) o anticorpi antinucleari specifici per PBC (punto antinucleare e bordo nucleare positivi); biopsia epatica compatibile con PBC.
• Valore AP di screening compreso tra <=<10 × limite superiore della norma (ULN).
• I soggetti devono assumere dosi stabili di UDCA per > 8 settimane al momento dello screening. I soggetti che non assumono UDCA a causa di intolleranza possono essere arruolati in questo studio previo accordo da parte del monitor medico GSK.
• Sintomi di prurito come segue (uno dei seguenti): Soggetti con PBC con gravi sintomi di prurito che hanno un impatto significativo sulla vita quotidiana e che si sono dimostrati refrattari dopo che almeno una precedente terapia è stata interrotta a causa di una risposta clinica inadeguata, scarsa tollerabilità o eventi avversi. La risposta temporanea al raffreddamento, al mentolo all'1% in crema acquosa, al drenaggio nasobiliare o alla terapia del sistema di ricircolo adsorbente molecolare (MARS) è ancora compatibile con il prurito refrattario; Soggetti PBC con sintomi irrisolti con l'uso di un singolo agente antipruriginoso che può tollerare l'interruzione della terapia in corso per la durata dello studio; Soggetti PBC che cercano un trattamento per il prurito di nuova diagnosi o non trattato in precedenza.
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta, come confermato da un test della gonadotropina corionica umana (hCG) sierica negativa o si applica almeno una delle seguenti condizioni: Potenziale non riproduttivo definito come femmine in pre-menopausa con una tuba documentata legatura o isterectomia; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 milli-unità internazionali per millilitro ed estradiolo <40 picogrammi per millilitro (<147 picomole per litro) è confermativo]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci insieme a una seconda forma di contraccezione altamente efficace o protezione barriera (preservativi con spermicida) se desiderano continuare loro terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio; Potenziale riproduttivo e accetta di seguire uno dei metodi contraccettivi alternativi per il periodo di tempo specificato.
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso

Criteri di esclusione:

• Screening della bilirubina totale >1,5x ULN. La bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%.
• Screening alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi >4x ULN.
• Screening della creatinina sierica >2,5 milligrammi per decilitro (221 micromoli/litro).
• Anamnesi o presenza di scompenso epatico (ad esempio, sanguinamento da varici, encefalopatia o ascite scarsamente controllata).
• Anamnesi o presenza di altre malattie epatiche concomitanti tra cui epatite dovuta a infezione da virus dell'epatite B o C (HCV, HBV), colangite sclerosante primitiva (PSC), malattia epatica alcolica, epatite autoimmune definita o steatoepatite non alcolica dimostrata da biopsia (NASH).
• Somministrazione dei seguenti farmaci in qualsiasi momento durante i 3 mesi precedenti lo screening per lo studio: colchicina, metotrexato, azatioprina o corticosteroidi sistemici.
• Storia attuale o cronica di malattia infiammatoria intestinale, diarrea cronica, morbo di Crohn o diarrea correlata a sindromi da malassorbimento.
• Test sangue occulto fecale positivo allo screening.
• Sulla base dei valori medi dell'intervallo QT corretto (QTc) di ECG triplicati ottenuti ad almeno 5 minuti di distanza: QTc >=450 millisecondi (msec); o QTc >=480 msec in soggetti con blocco di branca.
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Storia di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi o >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 g di alcol: una mezza pinta (circa 240 millilitri [ml]) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio. Un elenco minimo di droghe che verranno esaminate include anfetamine, barbiturici, cocaina, oppiacei, cannabinoidi e benzodiazepine
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.