Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) повторных доз введения GSK2330672 у субъектов с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и симптомами зуда

Критерии включения:

• Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Подтвержденный или вероятный ПБХ, что подтверждается наличием у субъекта как минимум 2 из следующих признаков: стойкое повышение уровня щелочного фосфата (ЩФ) в анамнезе, впервые выявленное по крайней мере за 6 месяцев до дня 1; положительный титр антимитохондриальных антител (АМА) (титр >1:40 при иммунофлуоресценции или М2 положительный при иммуноферментном анализе [ELISA]) или PBC-специфические антинуклеарные антитела (антинуклеарные точки и положительный ядерный ободок); биопсия печени соответствует ПБХ.
• Скрининговое значение АД <=<10 × верхний предел нормы (ВГН).
• Субъекты должны принимать стабильные дозы УДХК в течение >8 недель на момент скрининга. Субъекты, не принимающие УДХК из-за непереносимости, могут быть включены в данное исследование после получения согласия медицинского наблюдателя GSK.
• Симптомы зуда следующие (один из следующих): субъекты с ПБХ с тяжелыми симптомами зуда, которые значительно влияют на повседневную жизнь и оказались рефрактерными после прекращения хотя бы одной предыдущей терапии из-за неадекватного клинического ответа, плохой переносимости или побочных эффектов. Временная реакция на охлаждение, 1% ментол в водном креме, назобилиарный дренаж или терапия рециркуляционной системой молекулярных адсорбентов (MARS) по-прежнему совместима с рефрактерным зудом; Субъекты ПБХ с неустраненными симптомами при использовании одного противозудного средства, которые могут переносить отмену текущей терапии на время исследования; Субъекты с ПБХ, обращающиеся за лечением зуда, который впервые диагностирован или ранее не лечился.
• Субъект женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, что подтверждается отрицательным результатом теста на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке крови или применяется по крайней мере одно из следующих условий: лигирование или гистерэктомия; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)> 40 милли-международных единиц на миллилитр и эстрадиола <40 пикограммов на миллилитр (<147 пикомолей на литр) является подтверждающим]. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из высокоэффективных методов контрацепции вместе со второй формой высокоэффективной контрацепции или барьерной защитой (презервативы со спермицидом), если они хотят продолжить их ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы можно было подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование; репродуктивного потенциала и соглашается использовать один из методов контрацепции в течение указанного периода времени.
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия

Критерий исключения:

• Скрининг общего билирубина >1,5x ULN. Изолированный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%.
• Скрининг аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы > 4x ULN.
• Скрининг сывороточного креатинина > 2,5 мг на децилитр (221 микромоль/литр).
• История или наличие печеночной декомпенсации (например, кровотечения из варикозно расширенных вен, энцефалопатия или плохо контролируемый асцит).
• История или наличие других сопутствующих заболеваний печени, включая гепатит, вызванный инфекцией вируса гепатита В или С (HCV, HBV), первичный склерозирующий холангит (ПСХ), алкогольную болезнь печени, определенный аутоиммунный гепатит или подтвержденный биопсией неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
• Введение следующих препаратов в любое время в течение 3 месяцев до скрининга исследования: колхицин, метотрексат, азатиоприн или системные кортикостероиды.
• Текущее или хроническое воспалительное заболевание кишечника, хроническая диарея, болезнь Крона или диарея, связанная с синдромом мальабсорбции.
• Положительный тест кала на скрытую кровь при скрининге.
• На основе усредненных значений скорректированного интервала QT (QTc) трех повторных ЭКГ, полученных с интервалом не менее 5 минут: QTc >=450 миллисекунд (мс); или QTc >=480 мс у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса.
• История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора GSK, противопоказана их участию.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как среднее недельное потребление >21 единиц для мужчин или >14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 г алкоголя: полпинты (примерно 240 миллилитров [мл]) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) порция крепких напитков.
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь. Минимальный список наркотиков, которые будут проверены, включает амфетамины, барбитураты, кокаин, опиаты, каннабиноиды и бензодиазепины.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.