Multi-Line Therapy Trial i uoperabel metastatisk kolorektal kreft (STRATEGIC-1)

Inklusjonskriterier:

1. Signert og datert informert samtykke, og villig og i stand til å overholde protokollkrav,
2. Histologisk påvist adenokarsinom i tykktarmen og/eller endetarmen,
3. Villtype RAS-svulst ingen mutasjon i ekson 2 [kodon 12/13], ekson 3 [kodon 59/61] og ekson 4 [kodon 117/146] av både KRAS- og NRAS-gener (lokal vurdering, utført enten på primærtumor eller metastase), I eksepsjonelle omstendigheter kan RAS-mutasjonsstatus (KRAS og NRAS) være avventende på tidspunktet for randomisering, forutsatt at den oppnås innen de to første syklusene med førstelinjebehandling
4. Metastatisk sykdom bekreftet,
5. Ingen tidligere behandling for metastatisk sykdom (ved tidligere adjuvant behandling, må intervallet fra slutten av kjemoterapi og tilbakefall være >6 måneder for fluoropyrimidin alene eller >12 måneder for oksaliplatin-basert, bevacizumab-basert eller cetuximab-basert behandling).
6. Behørig dokumentert inopererbar metastatisk sykdom, dvs. ikke egnet for fullstendig karsinologisk kirurgisk reseksjon ved inkludering [NB: pasienter med uopererbar sykdom ved studiestart, men med ethvert potensial for bergingskirurgi etter induksjonsterapi er kvalifisert],
7. Minst én målbar eller evaluerbar lesjon vurdert ved CT-skanning eller MR (magnetisk resonansavbildning) i henhold til RECIST v1.1,
8. Alder ≥18 år,
9. ECOG Ytelsesstatus (PS) 0-2,
10. Hematologisk status: nøytrofiler (ANC) ≥1,5x109/L; blodplater ≥100x109/L; hemoglobin ≥9g/dL,
11. Tilstrekkelig nyrefunksjon: serumkreatininnivå <150µM,
12. Tilstrekkelig leverfunksjon: serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN), alkalisk fosfatase <5xULN,
13. Proteinuri <2+ (peilepinneurinalyse) eller ≤1g/24 timer,
14. Baseline-evalueringer utført før randomisering når KRAS WT-status er kjent: kliniske og blodevalueringer ikke mer enn 2 uker (14 dager) før randomisering, tumorvurdering (CT-skanning eller MR, evaluering av ikke-målbare lesjoner) ikke mer enn 3 uker (21 dager) før randomisering,
15. Kvinnelige pasienter må forplikte seg til å bruke pålitelige og hensiktsmessige prevensjonsmetoder under forsøket og inntil minst seks måneder etter avsluttet studiebehandling (når det er aktuelt). Mannlige pasienter med en partner i fertil alder må godta å bruke prevensjon i tillegg til at partneren bruker en annen prevensjonsmetode under forsøket og inntil minst 6 måneder etter avsluttet studiebehandling,
16. Registrering i et nasjonalt helsevesen (CMU inkludert for Frankrike).

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller bevis ved fysisk undersøkelse av CNS-metastaser (f.eks. ikke-bestrålte CNS-metastaser, anfall som ikke kontrolleres med standard medisinsk behandling), med mindre de er tilstrekkelig behandlet,
2. Eksklusiv benmetastaser,
3. Ukontrollert hyperkalsemi,
4. Eksisterende permanent nevropati (NCI grad ≥2),
5. Ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg), eller historie med hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati,
6. Samtidig uplanlagt antitumorbehandling (f. kjemoterapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi),
7. Behandling med ethvert forsøkslegemiddel innen 28 dager før studiestart,
8. Annen alvorlig og ukontrollert ikke-malign sykdom,
9. Gilberts syndrom,
10. Annen samtidig eller tidligere malignitet, unntatt: i/ tilstrekkelig behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen, ii/ basal- eller plateepitelkarsinom i huden, iii/ kreft i fullstendig remisjon i >5 år,
11. Større kirurgi (åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller annen større operasjon som involverer inntrengning i kroppshulen) eller betydelig traumatisk skade innen de siste 28 dagene før randomisering, og/eller mindre kirurgisk prosedyre inkludert plassering av en vaskulær enhet innen 2 dager av første studiebehandling,
12. Gravide eller ammende kvinner,
13. Pasienter med kjent allergi/overfølsomhet overfor noen komponent i studiemedikamenter,
14. Anamnese med arteriell trombo og/eller embolisk hendelse (f.eks. hjerteinfarkt, hjerneslag, ...) innen 6 måneder før randomisering,
15. Kronisk inflammatorisk tarmsykdom
16. Total tarmobstruksjon,
17. Anamnese med abdominal fistel, GI-perforering, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før randomisering,
18. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd,
19. Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller betydelig koagulopati med risiko for blødning,
20. Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter randomisering) bruk av aspirin (>325 mg/d), klopidogrel (>75 mg/d) eller bruk av orale antikoagulantia eller trombolytiske midler.
21. Samtidig administrering av levende, svekket virusvaksine som gulfebervaksine
22. Samtidig administrering av profylaktisk fenytoin.
23. Behandling med sorivudin eller dets kjemisk relaterte analoger, som brivudin.
24. Pasienter med kjent dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) mangel.
25. Samtidig bruk med johannesurt
26. Pasienter med interstitiell pneumonitt eller lungefibrose