Испытание многолинейной терапии нерезектабельного метастатического колоректального рака (STRATEGIC-1)

Критерии включения:

1. Подписанное и датированное информированное согласие, желание и возможность соблюдать требования протокола,
2. Гистологически подтвержденная аденокарцинома толстой и/или прямой кишки,
3. Опухоль RAS дикого типа без мутаций в экзоне 2 [кодон 12/13], экзоне 3 [кодон 59/61] и экзоне 4 [кодон 117/146] генов KRAS и NRAS (локальная оценка, выполненная либо на первичной опухоли, либо метастазирование), в исключительных случаях мутационный статус RAS (KRAS и NRAS) может быть отложен на момент рандомизации при условии, что он получен в течение первых двух циклов терапии первой линии.
4. Метастатическое заболевание подтверждено,
5. Отсутствие предшествующей терапии метастатического заболевания (в случае предшествующей адъювантной терапии интервал между окончанием химиотерапии и рецидивом должен составлять >6 месяцев для монотерапии фторпиримидином или >12 месяцев для терапии на основе оксалиплатина, бевацизумаба или цетуксимаба),
6. Должным образом задокументированное нерезектабельное метастатическое заболевание, т. е. не подходящее для полной карцинологической хирургической резекции при включении [NB: пациенты с нерезектабельным заболеванием на момент включения в исследование, но с любым потенциалом операции спасения после индукционной терапии имеют право],
7. По крайней мере одно измеримое или оцениваемое поражение, оцененное с помощью КТ или МРТ (магнитно-резонансной томографии) в соответствии с RECIST v1.1,
8. Возраст ≥18 лет,
9. Состояние производительности ECOG (PS) 0-2,
10. Гематологический статус: нейтрофилы (АЧН) ≥1,5х109/л; тромбоциты ≥100x109/л; гемоглобин ≥9 г/дл,
11. Адекватная функция почек: уровень креатинина в сыворотке <150 мкм,
12. Адекватная функция печени: билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), щелочная фосфатаза <5xВГН,
13. Протеинурия <2+ (полосковый анализ мочи) или ≤1 г/24 часа,
14. Исходные оценки, выполненные до рандомизации, когда известен статус WT по KRAS: клиническая оценка и оценка крови не более чем за 2 недели (14 дней) до рандомизации, оценка опухоли (КТ или МРТ, оценка не поддающихся измерению поражений) не более 3 недели (21 день) до рандомизации,
15. Пациенты женского пола должны взять на себя обязательство использовать надежные и подходящие методы контрацепции во время исследования и по крайней мере в течение шести месяцев после окончания исследуемого лечения (если применимо). Пациенты мужского пола с партнером детородного возраста должны согласиться на использование контрацепции в дополнение к тому, чтобы их партнер использовал другой метод контрацепции во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после окончания исследуемого лечения.
16. Регистрация в национальной системе здравоохранения (включая CMU для Франции).

Критерий исключения:

1. История или доказательства при физикальном обследовании метастазов в ЦНС (например, необлученные метастазы в ЦНС, судороги, не контролируемые стандартной медикаментозной терапией), если не проводится адекватное лечение,
2. Эксклюзивные костные метастазы,
3. Неконтролируемая гиперкальциемия,
4. Ранее существовавшая постоянная невропатия (степень NCI ≥2),
5. Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.), или гипертонический криз в анамнезе, или гипертоническая энцефалопатия,
6. Сопутствующая незапланированная противоопухолевая терапия (например, химиотерапия, молекулярная таргетная терапия, иммунотерапия),
7. Лечение любым исследуемым лекарственным средством в течение 28 дней до включения в исследование,
8. Другое серьезное и неконтролируемое незлокачественное заболевание,
9. синдром Жильбера,
10. Другое сопутствующее или предшествующее злокачественное новообразование, за исключением: i/ адекватно пролеченного рака in situ шейки матки, ii/ базально- или плоскоклеточного рака кожи, iii/ рака в стадии полной ремиссии >5 лет,
11. Обширное хирургическое вмешательство (открытая биопсия, хирургическая резекция, ревизия раны или любое другое серьезное хирургическое вмешательство, связанное с проникновением в полость тела) или серьезное травматическое повреждение в течение последних 28 дней до рандомизации и/или небольшое хирургическое вмешательство, включая установку сосудистого устройства в течение 2 дней первого исследуемого лечения,
12. Беременные или кормящие женщины,
13. Пациенты с известной аллергией/гиперчувствительностью к любому компоненту исследуемых препаратов,
14. Артериальные тромбы и/или эмболии в анамнезе (например, инфаркт миокарда, инсульт,…) в течение 6 месяцев до рандомизации,
15. Хроническое воспалительное заболевание кишечника
16. Тотальная кишечная непроходимость,
17. Анамнез абдоминального свища, перфорации ЖКТ, внутрибрюшного абсцесса или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до рандомизации,
18. Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости,
19. История или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения,
20. Текущее или недавнее (в течение 10 дней после рандомизации) применение аспирина (>325 мг/сут), клопидогрела (>75 мг/сут) или пероральных антикоагулянтов или тромболитиков.
21. Одновременное введение живой аттенуированной вирусной вакцины, такой как вакцина против желтой лихорадки.
22. Одновременное введение профилактического фенитоина.
23. Лечение соривудином или его химически родственными аналогами, такими как бривудин.
24. Пациенты с известным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD).
25. Одновременное применение с зверобоем продырявленным.
26. Пациенты с интерстициальным пневмонитом или легочным фиброзом