Prova di terapia multilinea nel carcinoma colorettale metastatico non resecabile (STRATEGIC-1)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato e datato e disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo,
2. Adenocarcinoma istologicamente provato del colon e/o del retto,
3. Tumore RAS wild-type nessuna mutazione nell'esone 2 [codone 12/13], esone 3 [codone 59/61] ed esone 4 [codone 117/146] di entrambi i geni KRAS e NRAS (valutazione locale, eseguita su tumore primario o metastasi), In circostanze eccezionali, lo stato mutazionale RAS (KRAS e NRAS) può essere in sospeso al momento della randomizzazione, a condizione che sia ottenuto entro i primi due cicli di terapia di prima linea
4. Malattia metastatica confermata,
5. Nessuna precedente terapia per malattia metastatica (in caso di precedente terapia adiuvante, l'intervallo tra la fine della chemioterapia e la recidiva deve essere >6 mesi per la sola fluoropirimidina o >12 mesi per la terapia a base di oxaliplatino, bevacizumab o cetuximab),
6. Malattia metastatica non resecabile debitamente documentata, cioè non idonea per la resezione chirurgica carcinologica completa all'inclusione [NB: i pazienti con malattia non resecabile all'ingresso nello studio ma con qualsiasi potenziale intervento chirurgico di salvataggio dopo la terapia di induzione sono ammissibili],
7. Almeno una lesione misurabile o valutabile valutata mediante TAC o risonanza magnetica (Magnetic Resonance Imaging) secondo RECIST v1.1,
8. Età ≥18 anni,
9. ECOG Performance status (PS) 0-2,
10. Stato ematologico: neutrofili (ANC) ≥1,5x109/L; piastrine ≥100x109/L; emoglobina ≥9g/dL,
11. Funzionalità renale adeguata: livello di creatinina sierica <150 µM,
12. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale (ULN), fosfatasi alcalina <5xULN,
13. Proteinuria <2+ (analisi delle urine con stick) o ≤1g/24 ore,
14. Valutazioni basali eseguite prima della randomizzazione quando lo stato KRAS WT è noto: valutazioni cliniche ed ematiche non più di 2 settimane (14 giorni) prima della randomizzazione, valutazione del tumore (TC-scan o MRI, valutazione di lesioni non misurabili) non più di 3 settimane (21 giorni) prima della randomizzazione,
15. Le pazienti di sesso femminile devono impegnarsi a utilizzare metodi contraccettivi affidabili e appropriati durante lo studio e fino ad almeno sei mesi dopo la fine del trattamento in studio (se applicabile). I pazienti di sesso maschile con un partner in età fertile devono accettare di utilizzare la contraccezione oltre a far utilizzare al proprio partner un altro metodo contraccettivo durante lo studio e fino ad almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio,
16. Iscrizione a un sistema sanitario nazionale (CMU inclusa per la Francia).

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi o evidenza all'esame obiettivo di metastasi del SNC (ad es. metastasi del SNC non irradiate, convulsioni non controllate con la terapia medica standard), se non adeguatamente trattate,
2. Metastasi ossee esclusive,
3. ipercalcemia incontrollata,
4. Neuropatia permanente preesistente (grado NCI ≥2),
5. Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg), o anamnesi di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva,
6. Terapia antitumorale non pianificata concomitante (ad es. chemioterapia, terapia a bersaglio molecolare, immunoterapia),
7. Trattamento con qualsiasi medicinale sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio,
8. Altre malattie non maligne gravi e incontrollate,
9. sindrome di Gilbert,
10. Altri tumori maligni concomitanti o pregressi, eccetto: i/ carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina, ii/ carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, iii/ cancro in remissione completa da >5 anni,
11. Chirurgia maggiore (biopsia aperta, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico maggiore che comporti l'ingresso nella cavità corporea) o lesione traumatica significativa negli ultimi 28 giorni prima della randomizzazione e/o procedura chirurgica minore, compreso il posizionamento di un dispositivo vascolare entro 2 giorni del primo trattamento in studio,
12. Donne incinte o che allattano,
13. Pazienti con allergia/ipersensibilità nota a qualsiasi componente dei farmaci in studio,
14. Anamnesi di trombo arterioso e/o evento embolico (ad es. infarto del miocardio, ictus,...) entro 6 mesi prima della randomizzazione,
15. Malattia infiammatoria cronica intestinale
16. Ostruzione intestinale totale,
17. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti la randomizzazione,
18. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata,
19. Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento,
20. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla randomizzazione) di aspirina (>325 mg/die), clopidogrel (>75 mg/die) o uso di anticoagulanti orali o agenti trombolitici.
21. Somministrazione concomitante di vaccino con virus vivi attenuati come il vaccino contro la febbre gialla
22. Somministrazione concomitante di fenitoina profilattica.
23. Trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina.
24. Pazienti con deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
25. Uso concomitante con l'erba di San Giovanni
26. Pazienti con polmonite interstiziale o fibrosi polmonare