Zkouška víceřádkové terapie u neresekovatelného metastatického kolorektálního karcinomu (STRATEGIC-1)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas a ochotný a schopný splnit požadavky protokolu,
2. Histologicky prokázaný adenokarcinom tlustého střeva a/nebo konečníku,
3. Nádor RAS divokého typu bez mutace v exonu 2 [kodon 12/13], exonu 3 [kodon 59/61] a exonu 4 [kodon 117/146] genů KRAS i NRAS (lokální hodnocení, provedeno buď na primárním tumoru, resp. metastázy), za výjimečných okolností může být v době randomizace nevyřešený mutační stav RAS (KRAS a NRAS), pokud byl získán během prvních dvou cyklů terapie první volby
4. Metastatické onemocnění potvrzeno,
5. Žádná předchozí léčba metastatického onemocnění (v případě předchozí adjuvantní terapie musí být interval od ukončení chemoterapie a relapsu > 6 měsíců u samotného fluoropyrimidinu nebo > 12 měsíců u léčby na bázi oxaliplatiny, bevacizumabu nebo cetuximabu),
6. řádně zdokumentované neresekabilní metastatické onemocnění, tj. nevhodné pro kompletní karcinologickou chirurgickou resekci při zařazení [NB: pacienti s neresekabilním onemocněním při vstupu do studie, ale s jakýmkoli potenciálem záchranné operace po indukční terapii jsou způsobilí],
7. alespoň jedna měřitelná nebo hodnotitelná léze, jak byla hodnocena pomocí CT skenu nebo MRI (zobrazení magnetickou rezonancí) podle RECIST v1.1,
8. věk ≥18 let,
9. Stav výkonu ECOG (PS) 0-2,
10. Hematologický stav: neutrofily (ANC) ≥1,5x109/l; krevní destičky ≥100x109/l; hemoglobin ≥9 g/dl,
11. Přiměřená funkce ledvin: hladina kreatininu v séru <150 µM,
12. Přiměřená funkce jater: sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní normální hranice (ULN), alkalická fosfatáza < 5 x ULN,
13. Proteinurie <2+ (analýza moči proužkem) nebo ≤1 g/24 hodin,
14. Základní hodnocení prováděná před randomizací, když je znám stav KRAS WT: klinické a krevní hodnocení ne více než 2 týdny (14 dní) před randomizací, hodnocení nádoru (CT-scan nebo MRI, hodnocení neměřitelných lézí) ne více než 3 týdnů (21 dní) před randomizací,
15. Pacientky se musí zavázat k používání spolehlivých a vhodných metod antikoncepce během studie a nejméně šest měsíců po ukončení studijní léčby (pokud je to možné). Pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepce vedle toho, aby jejich partnerka používala jinou antikoncepční metodu během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby ve studii,
16. Registrace v národním systému zdravotní péče (včetně CMU pro Francii).

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo důkaz při fyzikálním vyšetření metastázy do CNS (např. neozářená metastáza do CNS, záchvat nekontrolovaný standardní lékařskou terapií), pokud není adekvátně léčen,
2. Exkluzivní kostní metastázy,
3. nekontrolovaná hyperkalcémie,
4. Preexistující permanentní neuropatie (stupeň NCI ≥2),
5. nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg) nebo anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie,
6. Souběžná neplánovaná protinádorová léčba (např. chemoterapie, molekulárně cílená terapie, imunoterapie),
7. Léčba jakýmkoli hodnoceným léčivým přípravkem během 28 dnů před vstupem do studie,
8. jiné závažné a nekontrolované nezhoubné onemocnění,
9. Gilbertův syndrom,
10. Jiná souběžná nebo předchozí malignita, kromě: i/ adekvátně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku, ii/ bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, iii/ rakoviny v kompletní remisi po dobu >5 let,
11. Velký chirurgický zákrok (otevřená biopsie, chirurgická resekce, revize rány nebo jakýkoli jiný velký chirurgický zákrok zahrnující vstup do tělesné dutiny) nebo významné traumatické poranění během posledních 28 dnů před randomizací a/nebo menší chirurgický zákrok včetně umístění cévního zařízení do 2 dnů první studijní léčby,
12. Těhotné nebo kojící ženy,
13. Pacienti se známou alergií/přecitlivělostí na kteroukoli složku studovaných léků,
14. Arteriální trombo a/nebo embolická příhoda v anamnéze (např. infarkt myokardu, cévní mozková příhoda,…) během 6 měsíců před randomizací,
15. Chronické zánětlivé onemocnění střev
16. Celková střevní obstrukce,
17. Anamnéza břišní píštěle, GI perforace, intraabdominálního abscesu nebo aktivního GI krvácení během 6 měsíců před randomizací,
18. Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti,
19. Anamnéza nebo důkaz dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení,
20. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od randomizace) užívání aspirinu (>325 mg/den), klopidogrelu (>75 mg/den) nebo užívání perorálních antikoagulancií nebo trombolytických látek.
21. Současné podávání živé, oslabené virové vakcíny, jako je vakcína proti žluté zimnici
22. Současné profylaktické podávání fenytoinu.
23. Léčba sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin.
24. Pacienti se známým deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
25. Současné užívání s třezalkou tečkovanou
26. Pacienti s intersticiální pneumonitidou nebo plicní fibrózou