Multi-line terapiförsök vid inoperabel metastatisk kolorektal cancer (STRATEGIC-1)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat och daterat informerat samtycke och villig och kapabel att följa protokollkrav,
2. Histologiskt bevisat adenokarcinom i tjocktarmen och/eller ändtarmen,
3. RAS-tumör av vildtyp ingen mutation i exon 2 [kodon 12/13], exon 3 [kodon 59/61] och exon 4 [kodon 117/146] av både KRAS- och NRAS-gener (lokal bedömning, utförd antingen på primärtumör eller metastaser), under exceptionella omständigheter kan RAS-mutationsstatus (KRAS och NRAS) vänta vid tidpunkten för randomisering, förutsatt att den erhålls inom de två första cyklerna av förstahandsbehandling
4. Metastaserande sjukdom bekräftad,
5. Ingen tidigare behandling för metastaserad sjukdom (vid tidigare adjuvant behandling måste intervallet från slutet av kemoterapin och återfall vara >6 månader för enbart fluoropyrimidin eller >12 månader för oxaliplatin-baserad, bevacizumab-baserad eller cetuximab-baserad behandling).
6. Vederbörligen dokumenterad inopererbar metastaserande sjukdom, dvs inte lämplig för fullständig karcinologisk kirurgisk resektion vid inkludering [OBS: patienter med icke-opererbar sjukdom vid studiestart men med någon potential för räddningskirurgi efter induktionsterapi är berättigade],
7. Minst en mätbar eller utvärderbar lesion bedömd med CT-skanning eller MRI (Magnetic Resonance Imaging) enligt RECIST v1.1,
8. Ålder ≥18 år,
9. ECOG Performance status (PS) 0-2,
10. Hematologisk status: neutrofiler (ANC) ≥1,5x109/L; blodplättar ≥100x109/L; hemoglobin ≥9g/dL,
11. Tillräcklig njurfunktion: serumkreatininnivå <150µM,
12. Adekvat leverfunktion: serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN), alkaliskt fosfatas <5xULN,
13. Proteinuri <2+ (provsticksurinanalys) eller ≤1g/24h,
14. Baslinjeutvärderingar utförda före randomisering när KRAS WT-status är känd: kliniska utvärderingar och blodutvärderingar inte mer än 2 veckor (14 dagar) före randomisering, tumörbedömning (CT-skanning eller MRI, utvärdering av icke-mätbara lesioner) högst 3 veckor (21 dagar) före randomisering,
15. Kvinnliga patienter måste förbinda sig att använda tillförlitliga och lämpliga preventivmetoder under prövningen och fram till minst sex månader efter avslutad studiebehandling (i tillämpliga fall). Manliga patienter med en partner i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel förutom att låta sin partner använda en annan preventivmetod under prövningen och fram till minst 6 månader efter avslutad studiebehandling.
16. Registrering i ett nationellt hälso- och sjukvårdssystem (CMU ingår för Frankrike).

Exklusions kriterier:

1. Anamnes eller bevis vid fysisk undersökning av CNS-metastaser (t.ex. icke-bestrålad CNS-metastasering, anfall som inte kontrolleras med standardmedicinsk behandling), om de inte behandlas adekvat,
2. Exklusiv benmetastasering,
3. Okontrollerad hyperkalcemi,
4. Redan existerande permanent neuropati (NCI grad ≥2),
5. Okontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg), eller historia av hypertensiv kris, eller hypertensiv encefalopati,
6. Samtidig oplanerad antitumörbehandling (t.ex. kemoterapi, molekylär riktad terapi, immunterapi),
7. Behandling med något prövningsläkemedel inom 28 dagar före studiestart,
8. Andra allvarliga och okontrollerade icke-maligna sjukdomar,
9. Gilberts syndrom,
10. Annan samtidig eller tidigare malignitet, förutom: i/ adekvat behandlad in-situ karcinom i livmoderhalsen, ii/ basal- eller skivepitelcancer i huden, iii/ cancer i fullständig remission i >5 år,
11. Större operation (öppen biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller någon annan större operation som involverar inträde i kroppshålan) eller betydande traumatisk skada inom de senaste 28 dagarna före randomisering och/eller mindre kirurgiskt ingrepp inklusive placering av en vaskulär enhet inom 2 dagar av första studiebehandlingen,
12. Gravida eller ammande kvinnor,
13. Patienter med känd allergi/överkänslighet mot någon komponent i studieläkemedel,
14. Historik med arteriell trombo och/eller embolisk händelse (t. hjärtinfarkt, stroke, ...) inom 6 månader före randomisering,
15. Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom
16. Total tarmobstruktion,
17. Historik med bukfistel, GI-perforation, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blödning inom 6 månader före randomisering,
18. Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur,
19. Historik eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning,
20. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter randomisering) användning av aspirin (>325 mg/d), klopidogrel (>75 mg/d) eller användning av orala antikoagulantia eller trombolytiska medel.
21. Samtidig administrering av levande, försvagat virusvaccin såsom vaccin mot gula febern
22. Samtidig administrering av profylaktisk fenytoin.
23. Behandling med sorivudin eller dess kemiskt besläktade analoger, såsom brivudin.
24. Patienter med känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD)-brist.
25. Samtidig användning med johannesört
26. Patienter med interstitiell pneumonit eller lungfibros