Ensaio de terapia multilinha em câncer colorretal metastático irressecável (STRATEGIC-1)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado e datado, e disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo,
2. Adenocarcinoma histologicamente comprovado do cólon e/ou reto,
3. Tumor RAS de tipo selvagem sem mutação no exon 2 [códon 12/13], exon 3 [códon 59/61] e exon 4 [códon 117/146] dos genes KRAS e NRAS (avaliação local, realizada no tumor primário ou metástase), Em circunstâncias excepcionais, o status mutacional RAS (KRAS e NRAS) pode estar pendente no momento da randomização, desde que seja obtido nos dois primeiros ciclos da terapia de primeira linha
4. Doença metastática confirmada,
5. Nenhuma terapia anterior para doença metastática (no caso de terapia adjuvante anterior, o intervalo entre o fim da quimioterapia e a recidiva deve ser > 6 meses para fluoropirimidina isoladamente ou > 12 meses para terapia à base de oxaliplatina, à base de bevacizumabe ou à base de cetuximabe),
6. Doença metastática irressecável devidamente documentada, ou seja, não adequada para ressecção cirúrgica carcinológica completa na inclusão [NB: pacientes com doença irressecável no início do estudo, mas com qualquer potencial de cirurgia de resgate após a terapia de indução são elegíveis],
7. Pelo menos uma lesão mensurável ou avaliável conforme avaliada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética (imagem por ressonância magnética) de acordo com RECIST v1.1,
8. Idade ≥18 anos,
9. Status de desempenho ECOG (PS) 0-2,
10. Estado hematológico: neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/L; plaquetas ≥100x109/L; hemoglobina ≥9g/dL,
11. Função renal adequada: nível de creatinina sérica <150µM,
12. Função hepática adequada: bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior normal (LSN), fosfatase alcalina <5xULN,
13. Proteinúria <2+ (dipstick urinálise) ou ≤1g/24horas,
14. Avaliações de linha de base realizadas antes da randomização quando o status de KRAS WT é conhecido: avaliações clínicas e de sangue não mais que 2 semanas (14 dias) antes da randomização, avaliação do tumor (tomografia computadorizada ou ressonância magnética, avaliação de lesões não mensuráveis) não mais que 3 semanas (21 dias) antes da randomização,
15. As pacientes do sexo feminino devem se comprometer a usar métodos contraceptivos confiáveis ​​e apropriados durante o estudo e até pelo menos seis meses após o término do tratamento do estudo (quando aplicável). Pacientes do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção, além de que sua parceira use outro método contraceptivo durante o estudo e até pelo menos 6 meses após o término do tratamento do estudo,
16. Inscrição em um sistema nacional de saúde (CMU incluído para a França).

Critério de exclusão:

1. História ou evidência no exame físico de metástase do SNC (por exemplo, metástase do SNC não irradiada, convulsão não controlada com terapia médica padrão), a menos que tratada adequadamente,
2. Metástase óssea exclusiva,
3. Hipercalcemia não controlada,
4. Neuropatia permanente pré-existente (grau NCI ≥2),
5. Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica >150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg), ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva,
6. Terapia antitumoral não planejada concomitante (por exemplo, quimioterapia, terapia alvo molecular, imunoterapia),
7. Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes da entrada no estudo,
8. Outra doença não maligna grave e não controlada,
9. Síndrome de Gilbert,
10. Outras malignidades concomitantes ou prévias, exceto: i/ carcinoma in situ do colo uterino adequadamente tratado, ii/ carcinoma de células basais ou escamosas da pele, iii/ câncer em remissão completa por > 5 anos,
11. Cirurgia de grande porte (biópsia aberta, ressecção cirúrgica, revisão de ferida ou qualquer outra cirurgia de grande porte envolvendo a entrada na cavidade corporal) ou lesão traumática significativa nos últimos 28 dias antes da randomização e/ou procedimento cirúrgico de pequeno porte, incluindo colocação de um dispositivo vascular em 2 dias do primeiro tratamento do estudo,
12. Mulheres grávidas ou lactantes,
13. Pacientes com alergia/hipersensibilidade conhecida a qualquer componente dos medicamentos do estudo,
14. Histórico de trombo arterial e/ou evento embólico (p. infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral,...) dentro de 6 meses antes da randomização,
15. Doença inflamatória intestinal crônica
16. Obstrução intestinal total,
17. História de fístula abdominal, perfuração GI, abscesso intra-abdominal ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes da randomização,
18. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada,
19. Histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento,
20. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da randomização) de aspirina (>325 mg/d), clopidogrel (>75 mg/d) ou uso de anticoagulantes orais ou agentes trombolíticos.
21. Administração concomitante de vacina de vírus vivo atenuado, como vacina de febre amarela
22. Administração concomitante de fenitoína profilática.
23. Tratamento com sorivudina ou seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina.
24. Pacientes com deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD).
25. Uso concomitante com erva de São João
26. Pacientes com pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar