Pegasys Plus Entecavir Versus Entecavir Versus Pegasys for Hepatitt B e Antigen-negativ kronisk hepatitt B

For tiden er det flere antivirale behandlinger som er effektive for undertrykkelse av viral replikasjon, men de klarte fortsatt ikke å kurere HBV-infeksjon hos pasienter med kronisk hepatitt B (CHB). Syv legemidler er verdensomspennende godkjent for behandling av CHB for tiden: konvensjonell IFN (IFN) alfa, lamivudin (LAM), adefovirdipivoksil (ADV), pegylert IFN (Peg-IFN) alfa, entecavir (ETV), telbivudin (LdT) og tenofovir (TDF). Konvensjonell eller Peg-IFN alfa monoterapi har et smalt effektområde, er assosiert med flere bivirkninger og er upraktisk på grunn av hyppige injeksjoner. Orale nukleot(e)sideanaloger (NA) tolereres bedre; men virologisk respons på NA er ofte ikke varig og langvarig behandling er assosiert med fremveksten av medikamentresistente HBV-mutanter.

Selv om det beste behandlingsvalget for CHB ikke er avklart ennå, kan visse terapeutiske konsepter utledes fra erfaring med behandling av pasienter med kronisk hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon. Et stort fremskritt i behandling av hepatitt C eller HIV-infeksjon har vært utviklingen av kombinasjonsbehandling. Kombinasjonsterapi har noen gang blitt undersøkt hos pasienter med CHB, men igjen gjenstår den optimale strategien å identifisere. Entecavir, et karbosyklisk deoksyguanosin NA, er et av de mest potente anti-HBV-midlene som noen gang er oppdaget. I tillegg er den 6-årige medikamentresistensraten 1,2 % i utvalgte lamivudin-naive kohorter. Pegylert interferon alfa-2a har både antivirale og immunmodulerende effekter. Totalt sett kunne tilfredsstillende virologiske og serologiske responser oppnås ved bruk av pegylert IFN alfa hos rundt 30-44 % av disse pasientene. Hvorvidt kombinasjonsbehandlingen med Peg-IFN alfa-2a pluss ETV kan oppnå en langsiktig gunstig effekt mot ETV eller Peg-IFN alfa-2a alene er ikke avklart. En tidligere pilotstudie med én arm antydet at lignende kombinasjonsbehandling kan være fordelaktig hos pasienter med CHB. I dette forslaget antar etterforskerne således at effekten ved å bruke kombinasjonsterapi med Peg-IFN alfa-2a pluss forlenget ETV er overlegen den ved bruk av ETV eller Peg-IFN alfa-2a alene ved at Peg-IFN kan gjenopprette vertens immunitet mot HBV og langvarig ETV kan maksimere viral undertrykkelse.

Målet med denne kliniske studien er å evaluere effekten av kombinasjonen av Peg-IFN alfa-2a ved en dose på 180 mcg administrert subkutant per uke og ETV 0,5 mg daglig i 48 uker etterfulgt av ETV 0,5 mg daglig monoterapi for ytterligere 96 uker versus ETV 0,5 mg daglig monoterapi i 144 uker eller Peg-IFN alfa-2a 180 mcg per uke i 48 uker hos pasienter med HBeAg-negativ CHB. Det vil være en åpen, randomisert, komparativ, multisenter klinisk studie. De rekrutterte pasientene vil bli likt randomisert i tre behandlingsgrupper. Behandlingsfri oppfølgingstid vil være 48 uker hos begge pasientgruppene. Den primære parameteren er "Samtidig oppnåelse av HBsAg-titer under 100 IE/ml og HBV-DNA under 300 IE/ml 144 uker etter behandlingsstart", ved en intensjon-til-behandling-analyse. Genotypisk og virologisk resistens mot ETV vil også bli vurdert ved baseline og ved slutten av år 1, 2 og 3.

Etterforskerne forventer at frekvensen av HBsAg <100 IE/ml pluss HBV-DNA <300 IE/ml ved 3 år av studieperioden vil være 30 % for pasienter som får Peg-IFN-behandling og økt til 45 % for pasienter som får Peg- IFN pluss entecavir-behandling. Med et nominelt signifikansnivå på 5 % (tosidig), vil 163 pasienter per gruppe under et forhold på 1:1:1 gi 80 % kraft til å oppdage en forskjell på 15 % i behandlingsresponsrater mellom gruppe I og III. Fordi dette vil være en 4-årig studie for hver pasient, regner etterforskerne dermed med at frafallet kan være så høyt som 10 %. Følgelig vil totalt 540 (180x3) pasienter bli rekruttert, for å stå for et frafall på opptil 10 %.