Pegasys Plus Entecavir Versus Entecavir Versus Pegasys per l'epatite B e l'epatite B cronica antigene-negativa

Attualmente esistono diversi trattamenti antivirali efficaci per la soppressione della replicazione virale, ma ancora non sono riusciti a curare l'infezione da HBV nei pazienti con epatite cronica B (CHB). Sette farmaci sono stati attualmente approvati in tutto il mondo per il trattamento della CHB: IFN convenzionale (IFN) alfa, lamivudina (LAM), adefovir dipivoxil (ADV), IFN pegilato (Peg-IFN) alfa, entecavir (ETV), telbivudina (LdT) e tenofovir (TDF). La monoterapia convenzionale o Peg-IFN alfa ha una gamma ristretta di efficacia, è associata a diversi effetti avversi ed è scomoda a causa delle frequenti iniezioni. Gli analoghi nucleotidici orali (NA) sono meglio tollerati; ma la risposta virologica alla NA spesso non è duratura e il trattamento prolungato è associato alla comparsa di mutanti HBV resistenti ai farmaci.

Sebbene la migliore scelta terapeutica per CHB non sia stata ancora chiarita, alcuni concetti terapeutici potrebbero derivare dall'esperienza del trattamento di pazienti con epatite cronica C o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Un importante progresso nel trattamento dell'epatite C o dell'infezione da HIV è stato lo sviluppo della terapia di combinazione. La terapia di combinazione è mai stata studiata in pazienti con CHB, ma ancora una volta resta da identificare la strategia ottimale. L'entecavir, un carbociclico deossiguanosina NA, è uno dei più potenti agenti anti-HBV mai scoperti. Inoltre, il tasso di resistenza ai farmaci a 6 anni è dell'1,2% in coorti selezionate naïve alla lamivudina. L'interferone alfa-2a pegilato possiede effetti sia antivirali che immunomodulatori. Complessivamente, è stato possibile ottenere risposte virologiche e sierologiche soddisfacenti utilizzando l'IFN alfa pegilato in circa il 30-44% di questi pazienti. Non è stato chiarito se la terapia di combinazione che utilizza Peg-IFN alfa-2a più ETV possa ottenere un effetto benefico a lungo termine contro l'ETV o il solo Peg-IFN alfa-2a. Un precedente studio pilota a braccio singolo ha suggerito che una simile terapia di combinazione può essere utile nei pazienti con CHB. In questa proposta, i ricercatori ipotizzano quindi che l'efficacia utilizzando la terapia di combinazione con Peg-IFN alfa-2a più ETV prolungato sia superiore a quella utilizzando ETV o Peg-IFN alfa-2a da solo in quanto Peg-IFN può ripristinare l'immunità dell'ospite contro L'HBV e l'ETV prolungato possono massimizzare la soppressione virale.

L'obiettivo di questo studio clinico è valutare l'efficacia della combinazione di Peg-IFN alfa-2a alla dose di 180 mcg somministrati per via sottocutanea a settimana e ETV 0,5 mg al giorno per 48 settimane seguite da ETV 0,5 mg al giorno in monoterapia per ulteriori 96 settimane rispetto a ETV 0,5 mg al giorno in monoterapia per 144 settimane o Peg-IFN alfa-2a 180 mcg a settimana per 48 settimane in pazienti con CHB HBeAg-negativo. Sarà uno studio clinico in aperto, randomizzato, comparativo e multicentrico. I pazienti reclutati saranno ugualmente randomizzati in tre gruppi di trattamento. Il periodo di follow-up senza trattamento sarà di 48 settimane in entrambi i gruppi di pazienti. Il parametro principale è il "raggiungimento simultaneo di un titolo di HBsAg inferiore a 100 UI/ml e di HBV DNA inferiore a 300 UI/ml a 144 settimane dall'inizio del trattamento", mediante un'analisi per intenzione di trattare. La resistenza genotipica e virologica all'ETV sarà valutata anche al basale e alla fine degli anni 1, 2 e 3.

I ricercatori prevedono che il tasso di HBsAg <100 IU/mL più HBV DNA <300 IU/mL a 3 anni del periodo di studio sarà del 30% per i pazienti che ricevono la terapia con Peg-IFN e aumenterà al 45% per i pazienti che ricevono Peg-IFN IFN più terapia con entecavir. Con un livello di significatività nominale del 5% (a due code), 163 pazienti per gruppo con un rapporto 1:1:1 forniranno l'80% di potenza per rilevare una differenza del 15% nei tassi di risposta al trattamento tra il gruppo I e III. Poiché questo sarà uno studio di 4 anni per ogni paziente, i ricercatori prevedono quindi che il tasso di abbandono potrebbe raggiungere il 10%. Di conseguenza, verrà reclutato un totale di 540 (180x3) pazienti, al fine di tenere conto di un tasso di abbandono fino al 10%.