Pegasys Plus Entecavir versus Entecavir versus Pegasys pro hepatitidu B a antigen-negativní chronickou hepatitidu B

V současné době existuje několik antivirových terapií účinných pro potlačení replikace viru, ale stále se nepodařilo vyléčit infekci HBV u pacientů s chronickou hepatitidou B (CHB). V současnosti je pro léčbu CHB celosvětově schváleno sedm léků: konvenční IFN (IFN) alfa, lamivudin (LAM), adefovir dipivoxil (ADV), pegylovaný IFN (Peg-IFN) alfa, entekavir (ETV), telbivudin (LdT) a tenofovir (TDF). Konvenční nebo monoterapie Peg-IFN alfa má úzký rozsah účinnosti, je spojena s několika nežádoucími účinky a je nepohodlná kvůli častým injekcím. Perorální nukleotidové analogy (NA) jsou lépe tolerovány; ale virologická odpověď na NA není často trvalá a prodloužená léčba je spojena se vznikem mutantů HBV rezistentních na léky.

Přestože dosud není objasněna nejlepší volba léčby CHB, určité terapeutické koncepty by mohly být odvozeny ze zkušeností s léčbou pacientů s chronickou hepatitidou C nebo infekcí virem lidské imunodeficience (HIV). Hlavním pokrokem v léčbě hepatitidy C nebo infekce HIV byl vývoj kombinované terapie. Kombinovaná terapie byla u pacientů s CHB vždy zkoumána, ale opět zbývá určit optimální strategii. Entecavir, karbocyklický deoxyguanosin NA, je jedním z nejúčinnějších anti-HBV činidel, jaké kdy byly objeveny. Kromě toho je míra 6leté lékové rezistence 1,2 % ve vybraných kohortách dosud neléčených lamivudinem. Pegylovaný interferon alfa-2a má jak antivirové, tak imunomodulační účinky. Celkově bylo možno dosáhnout uspokojivé virologické a sérologické odpovědi použitím pegylovaného IFN alfa u přibližně 30–44 % těchto pacientů. Není objasněno, zda kombinovaná léčba pomocí Peg-IFN alfa-2a plus ETV může dosáhnout dlouhodobého příznivého účinku proti ETV nebo samotnému Peg-IFN alfa-2a. Předchozí jednoramenná pilotní studie naznačila, že podobná kombinovaná terapie může být prospěšná u pacientů s CHB. V tomto návrhu tedy výzkumníci předpokládají, že účinnost při použití kombinované terapie s Peg-IFN alfa-2a plus prodloužená ETV je lepší než při použití samotného ETV nebo Peg-IFN alfa-2a v tom, že Peg-IFN může obnovit imunitu hostitele proti HBV a prodloužená ETV mohou maximalizovat virovou supresi.

Cílem této klinické studie je vyhodnotit účinnost kombinace Peg-IFN alfa-2a v dávce 180 mcg podávané subkutánně týdně a ETV 0,5 mg denně po dobu 48 týdnů s následnou monoterapií ETV 0,5 mg denně po dobu dalších 96 týdnů oproti ETV 0,5 mg denně v monoterapii po dobu 144 týdnů nebo Peg-IFN alfa-2a 180 mcg týdně po dobu 48 týdnů u pacientů s HBeAg-negativní CHB. Půjde o otevřenou, randomizovanou, srovnávací, multicentrickou klinickou studii. Rekrutovaní pacienti budou rovnoměrně randomizováni do tří léčebných skupin. Doba sledování bez léčby bude u obou skupin pacientů 48 týdnů. Primárním parametrem je „Současné dosažení titru HBsAg pod 100 IU/ml a HBV DNA pod 300 IU/ml za 144 týdnů po zahájení léčby“ pomocí analýzy záměrné léčby. Genotypová a virologická rezistence vůči ETV bude také hodnocena na začátku a na konci 1., 2. a 3. roku.

Vyšetřovatelé předpokládají, že míra HBsAg <100 IU/ml plus HBV DNA <300 IU/ml po 3 letech období studie bude 30 % u pacientů léčených Peg-IFN a zvýšena na 45 % u pacientů léčených Peg- Léčba IFN plus entekavir. S 5% hladinou nominální významnosti (dvoustranné) poskytne 163 pacientů na skupinu v poměru 1:1:1 80% schopnost detekovat 15% rozdíl v míře odpovědi na léčbu mezi skupinou I a III. Protože se bude jednat o 4letou studii pro každého pacienta, vyšetřovatelé předpokládají, že míra předčasného ukončení může být až 10 %. V souladu s tím bude přijato celkem 540 (180x3) pacientů, aby bylo možné počítat s mírou předčasného ukončení až 10 %.