Pegasys Plus Entecavir versus Entecavir versus Pegasys voor hepatitis B e antigeen-negatieve chronische hepatitis B

Momenteel zijn er verschillende antivirale behandelingen die effectief zijn voor het onderdrukken van virale replicatie, maar die de HBV-infectie bij patiënten met chronische hepatitis B (CHB) nog steeds niet kunnen genezen. Zeven geneesmiddelen zijn momenteel wereldwijd goedgekeurd voor de behandeling van CHB: conventioneel IFN (IFN) alfa, lamivudine (LAM), adefovirdipivoxil (ADV), gepegyleerd IFN (Peg-IFN) alfa, entecavir (ETV), telbivudine (LdT) en tenofovir (TDF). Conventionele of Peg-IFN alfa-monotherapie heeft een smal bereik van werkzaamheid, gaat gepaard met verschillende bijwerkingen en is onhandig vanwege frequente injecties. Orale nucleot(s)ide-analogen (NA) worden beter verdragen; maar de virologische respons op NA is vaak niet duurzaam en langdurige behandeling wordt in verband gebracht met het ontstaan ​​van geneesmiddelresistente HBV-mutanten.

Hoewel de beste behandelingskeuze voor CHB nog niet is opgehelderd, kunnen bepaalde therapeutische concepten worden afgeleid uit de ervaring met de behandeling van patiënten met chronische hepatitis C of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Een belangrijke vooruitgang bij de behandeling van hepatitis C- of HIV-infectie is de ontwikkeling van combinatietherapie. Combinatietherapie is ooit onderzocht bij patiënten met CHB, maar opnieuw moet de optimale strategie worden bepaald. Entecavir, een carbocyclische deoxyguanosine NA, is een van de krachtigste anti-HBV-middelen die ooit zijn ontdekt. Bovendien is het resistentiepercentage na 6 jaar 1,2% in geselecteerde lamivudine-naïeve cohorten. Gepegyleerd interferon alfa-2a heeft zowel antivirale als immunomodulerende effecten. Over het algemeen konden bij ongeveer 30-44% van deze patiënten bevredigende virologische en serologische reacties worden bereikt met behulp van gepegyleerd IFN-alfa. Of de combinatietherapie met Peg-IFN alfa-2a plus ETV een gunstig effect op de lange termijn tegen ETV of Peg-IFN alfa-2a alleen kan bereiken, is niet opgehelderd. Een eerdere eenarmige pilotstudie suggereerde dat vergelijkbare combinatietherapie gunstig kan zijn bij patiënten met CHB. In dit voorstel veronderstellen de onderzoekers dus dat de werkzaamheid door combinatietherapie met Peg-IFN alfa-2a plus verlengde ETV te gebruiken superieur is aan die door alleen ETV of Peg-IFN alfa-2a te gebruiken, in die zin dat Peg-IFN de immuniteit van de gastheer tegen HBV en langdurige ETV kunnen virale onderdrukking maximaliseren.

Het doel van deze klinische studie is het evalueren van de werkzaamheid van de combinatie van Peg-IFN alfa-2a in een dosis van 180 mcg subcutaan toegediend per week en ETV 0,5 mg per dag gedurende 48 weken gevolgd door ETV 0,5 mg dagelijkse monotherapie gedurende nog eens 96 weken. weken versus ETV 0,5 mg dagelijkse monotherapie gedurende 144 weken of Peg-IFN alfa-2a 180 mcg per week gedurende 48 weken bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB. Het wordt een open-label, gerandomiseerde, vergelijkende klinische studie in meerdere centra. De aangeworven patiënten zullen gelijkelijk worden verdeeld in drie behandelingsgroepen. De behandelingsvrije follow-upperiode is 48 weken in beide patiëntengroepen. De primaire parameter is het "gelijktijdig bereiken van een HBsAg-titer van minder dan 100 IE/ml en HBV DNA van minder dan 300 IE/ml 144 weken na het begin van de behandeling", door middel van een intention-to-treat-analyse. Genotypische en virologische resistentie tegen ETV zal ook worden beoordeeld bij baseline en aan het einde van jaar 1, 2 en 3.

De onderzoekers verwachten dat het percentage HBsAg <100 IE/ml plus HBV DNA <300 IE/ml na 3 jaar van de studieperiode 30% zal zijn voor patiënten die Peg-IFN-therapie krijgen en verhoogd zal zijn tot 45% voor patiënten die Peg-IFN-therapie krijgen. IFN plus entecavir-therapie. Met een nominaal significantieniveau van 5% (tweezijdig) leveren 163 patiënten per groep onder een verhouding van 1:1:1 80% vermogen om een ​​verschil van 15% in behandelingsresponspercentages tussen groep I en III te detecteren. Omdat dit voor elke patiënt een onderzoek van 4 jaar zal zijn, verwachten de onderzoekers dus dat het uitvalpercentage kan oplopen tot 10%. Dienovereenkomstig zullen in totaal 540 (180x3) patiënten worden geworven, om rekening te houden met een uitval tot 10%.