Pegasys Plus Entecavir versus Entecavir versus Pegasys für Hepatitis B und Antigen-negative chronische Hepatitis B

Derzeit gibt es mehrere antivirale Behandlungen, die die Virusreplikation wirksam unterdrücken, die HBV-Infektion bei Patienten mit chronischer Hepatitis B (CHB) jedoch nicht heilen können. Derzeit sind weltweit sieben Medikamente zur Behandlung von CHB zugelassen: konventionelles IFN (IFN) alfa, Lamivudin (LAM), Adefovirdipivoxil (ADV), pegyliertes IFN (Peg-IFN) alfa, Entecavir (ETV), Telbivudin (LdT). und Tenofovir (TDF). Konventionelle Monotherapie oder Peg-IFN alfa-Monotherapie hat einen engen Wirkungsbereich, ist mit mehreren Nebenwirkungen verbunden und aufgrund häufiger Injektionen unbequem. Orale Nukleotidanaloga (NA) werden besser vertragen; Die virologische Reaktion auf NA ist jedoch häufig nicht dauerhaft und eine längere Behandlung ist mit der Entstehung arzneimittelresistenter HBV-Mutanten verbunden.

Obwohl die beste Behandlungsmöglichkeit für CHB noch nicht geklärt ist, könnten bestimmte Therapiekonzepte aus der Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis C oder einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) abgeleitet werden. Ein großer Fortschritt bei der Behandlung von Hepatitis C oder HIV-Infektionen war die Entwicklung der Kombinationstherapie. Eine Kombinationstherapie wurde schon einmal bei Patienten mit CHB untersucht, aber auch hier muss die optimale Strategie noch ermittelt werden. Entecavir, ein carbozyklisches Desoxyguanosin NA, ist einer der wirksamsten Anti-HBV-Wirkstoffe, die jemals entdeckt wurden. Darüber hinaus beträgt die 6-Jahres-Arzneimittelresistenzrate in ausgewählten Lamivudin-naiven Kohorten 1,2 %. Pegyliertes Interferon alfa-2a besitzt sowohl antivirale als auch immunmodulatorische Wirkungen. Insgesamt konnten mit pegyliertem IFN alfa bei etwa 30–44 % dieser Patienten zufriedenstellende virologische und serologische Reaktionen erzielt werden. Ob die Kombinationstherapie mit Peg-IFN alfa-2a plus ETV eine langfristige positive Wirkung gegen ETV oder Peg-IFN alfa-2a allein erzielen kann, ist nicht geklärt. Eine frühere einarmige Pilotstudie legte nahe, dass eine ähnliche Kombinationstherapie bei Patienten mit CHB von Vorteil sein könnte. In diesem Vorschlag gehen die Forscher daher davon aus, dass die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Peg-IFN alfa-2a plus verlängertem ETV der durch Verwendung von ETV oder Peg-IFN alfa-2a allein überlegen ist, da Peg-IFN die Immunität des Wirts gegen wiederherstellen kann HBV und verlängertes ETV können die Virussuppression maximieren.

Das Ziel dieser klinischen Studie besteht darin, die Wirksamkeit der Kombination von Peg-IFN alfa-2a in einer Dosis von 180 µg, subkutan pro Woche verabreicht, und 0,5 mg ETV täglich für 48 Wochen, gefolgt von einer täglichen Monotherapie mit 0,5 mg ETV für weitere 96 Wochen, zu bewerten Wochen im Vergleich zu ETV 0,5 mg täglicher Monotherapie über 144 Wochen oder Peg-IFN alfa-2a 180 µg pro Woche über 48 Wochen bei Patienten mit HBeAg-negativem CHB. Es handelt sich um eine offene, randomisierte, vergleichende, multizentrische klinische Studie. Die rekrutierten Patienten werden zu gleichen Teilen in drei Behandlungsgruppen randomisiert. Die behandlungsfreie Nachbeobachtungszeit beträgt in beiden Patientengruppen 48 Wochen. Der primäre Parameter ist das „gleichzeitige Erreichen eines HBsAg-Titers unter 100 IU/ml und eines HBV-DNA-Titers unter 300 IU/ml 144 Wochen nach Beginn der Behandlung“ durch eine Intention-to-Treat-Analyse. Die genotypische und virologische Resistenz gegen ETV wird ebenfalls zu Studienbeginn und am Ende der Jahre 1, 2 und 3 beurteilt.

Die Forscher gehen davon aus, dass die Rate von HBsAg <100 IU/ml plus HBV-DNA <300 IU/ml nach drei Jahren des Studienzeitraums bei Patienten, die Peg-IFN-Therapie erhalten, 30 % betragen und bei Patienten, die Peg-IFN-Therapie erhalten, auf 45 % ansteigen wird. IFN plus Entecavir-Therapie. Bei einem nominalen Signifikanzniveau von 5 % (zweiseitig) liefern 163 Patienten pro Gruppe bei einem Verhältnis von 1:1:1 eine Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied von 15 % in den Ansprechraten auf die Behandlung zwischen Gruppe I und III festzustellen. Da es sich um eine 4-Jahres-Studie für jeden Patienten handelt, gehen die Forscher davon aus, dass die Abbrecherquote bis zu 10 % betragen kann. Dementsprechend werden insgesamt 540 (180x3) Patienten rekrutiert, um einer Abbrecherquote von bis zu 10 % Rechnung zu tragen.