Risiko-stratifisert sekvensiell behandling av post-transplantasjon lymfoproliferativ sykdom (PTLD) med Rituximab SC og immunkjemoterapi (PTLD-2)
Risiko-stratifisert sekvensiell behandling av post-transplantasjon lymfoproliferativ sykdom (PTLD) med 4 kurer Rituximab SC etterfulgt av 4 kurer Rituximab SC, 4 kurer Rituximab SC kombinert med CHOP-21 eller 6 kurer Rituximab SC kombinert med Alternerende CHOP og DHAOx: PTLD-2-prøven
Lymfoproliferative lidelser etter transplantasjon (PTLD) skiller seg klinisk fra lymfom i den generelle (immunkompetente) befolkningen på grunn av deres høyere forekomst og deres hyppige assosiasjon med Epstein-Barr-virus. Tidligere kliniske studier har vist deres bemerkelsesverdig gode respons på rituximab så vel som på kjemoterapi.
PTLD-1-studien viste effekten og sikkerheten til sekvensiell immunkjemoterapi med 4 kurer med rituximab IV etterfulgt av 4 sykluser med CHOP kjemoterapi. Sammenlignet med studier av rituximab monoterapi ved PTLD, ble median total overlevelse utvidet fra 2,4 til 6,5 år. Sammenlignet med tidligere studier med kjemoterapi, ble komplikasjoner redusert. I tillegg bemerket vi at de pasientene som allerede hadde god respons på de fire første syklusene med rituximab, klarte seg bedre totalt sett enn de som ikke gjorde det. Som en konsekvens introduserte PTLD-1/3-studien risikostratifisering i sekvensiell behandling i henhold til responsen på de første 4 kurene med rituximab monoterapi. Pasientene med fullstendig remisjon fikk fire ytterligere kurer med rituximab, mens de som ikke fikk rituximab og CHOP kjemoterapi. Foreløpige resultater har vist at det er trygt å begrense kjemoterapibehandling på denne måten og etablerte dermed konseptet med behandlingsstratifisering basert på responsen på rituximab.
PTLD-2-studien er neste trinn i utviklingen av denne strategien. Sammenlignet med PTLD-1/3-studien er den viktigste forskjellen bruken av subkutan i stedet for intravenøs rituximab-påføring. Foreløpige resultater fra en pågående studie med pasienter med follikulær lymfom (NCT01200758) har vist at subkutan administrasjon resulterer i økte blodnivåer og i ikke-inferiøre remisjonsrater. Videre er stratifiseringsstrategien raffinert basert på observasjoner fra de tidligere PTLD-1 og PTLD1/3-studiene: Risikogrupper er nå definert ikke bare basert på respons på rituximab-terapi, men også på den internasjonale prognostiske indeksen (IPI, et veletablert lymfom). risikoscore) og det transplanterte organet. Den største fordelen med denne nye stratifiseringen er en utvidet lavrisikogruppe som er kvalifisert for subkutan rituximab monoterapi: Pasienter med lav risiko for sykdomsprogresjon, definert som de som oppnår en fullstendig remisjon etter de fire første kurene med subkutan rituximab monoterapi og de med en IPI på 0 til 2 som oppnår en delvis remisjon ved interim staging, vil fortsette med rituximab monoterapi. Pasienter med høy IPI som oppnår en delvis remisjon, pasienter med stabil sykdom ved interim staging og ikke-thorax transplanterte med progressiv sykdom ved interim staging vil bli vurdert som høy risiko. Disse pasientene vil fortsette med 4 sykluser med rituximab pluss CHOP kjemoterapi tilsvarende PTLD-1/3-protokollen. Mottakere av thoraxtransplantasjoner som er refraktære mot rituximab vil bli ansett som svært høy risiko og vil fortsette med rituximab subkutant pluss alternerende kjemoterapi med CHOP og DHAOx.
Forsøkshypotesen er at den nye protokollen vil forbedre den hendelsesfrie overlevelsen, et mål som integrerer ugunstige hendelser som død, sykdomsprogresjon og behandlingskomplikasjoner, spesielt infeksjoner, i lavrisikogruppen sammenlignet med resultatene fra PTLD-1-studien . Hos pasienter med svært høy risiko har data fra PTLD-1- og PTLD-1/3-studiene vist at dagens behandling ikke er tilstrekkelig til å kontrollere sykdommen. Død på grunn av sykdomsprogresjon ble observert hos mer enn 80 % av pasientene. Her kan rituximab kombinert med alternerende kjemoterapisykluser av CHOP og DHAOx (+GCSF) øke behandlingseffekten med en akseptabel toksisitetsprofil.
Oppsummert tester PTLD-2-studiene om subkutan subkutan for intravenøs rituximab og en oppdatert stratifiseringsstrategi som deeskalerer behandling for de med lav risiko og eskalerer behandlingen for de med svært høy risiko, kan ytterligere forbedre den generelle effekten og sikkerheten til PTLD-behandling. .
Studieoversikt
Status
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Aachen, Tyskland, 52074
- Uniklinik RWTH Aaachen Klinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzell-transplantation Med. Klinik IV
-
Berlin, Tyskland, 10117
- Charite Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
-
Berlin, Tyskland, 10117
- Charité - Universitätsmedizin Berlin CCM Medizinische Klinik m. S. Nephrologie
-
Bonn, Tyskland, 53105
- Universitätsklinikum Bonn Med. Klinik III/ZIM Hämatologie/Onkologie
-
Bremen, Tyskland, 28239
- DIAKO Bremen gGmbH, Klinik für Hämatologie und Onkologie
-
Erlangen, Tyskland, 91054
- Universitätsklinikum Erlangen Med. Klinik 5 Hämatologie und Intern. Onkologie
-
Essen, Tyskland, 45147
- Universitätsklinikum Essen Klinik für Hämatologie
-
Flensburg, Tyskland, 24939
- Malteser Krankenhaus St. Franziskus-Hospital Med. Klinik 1
-
Frankfurt/Main, Tyskland, 60590
- Universitätsklinikum Frankfurt Med. Klinik III, Nephrologie
-
Gießen, Tyskland, 35385
- Universitätsklinikum Gießen Med. Klinik IV
-
Hannover, Tyskland, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
-
Kiel, Tyskland, 24105
- II. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
-
Mainz, Tyskland, 55101
- Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität III. Medizinische Klinik
-
München, Tyskland, 81377
- Klinikum der Universität München-Großhadern Med. Klinik III
-
Oldenburg, Tyskland, 26133
- Klinikum Oldenburg gGmbH Klinik für Innere Medizin II
-
Passau, Tyskland, 94032
- Klinikum Passau II. Med. Klinik
-
Rostock, Tyskland, 18057
- Universitätsmedizin Rostock Klinik für Innere Medizin III Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin
-
Stuttgart, Tyskland, 70174
- Klinikum Stuttgart Klinik für Hämatologie und int. Onkologie
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- CD20-positiv PTLD med eller uten EBV-assosiasjon, bekreftet etter biopsi eller reseksjon av tumor
- Målbar sykdom på > 2 cm i diameter og/eller benmargspåvirkning
- Pasienter som har gjennomgått hjerte-, lunge-, lever-, nyre-, bukspyttkjertel-, tynntarmstransplantasjoner eller en kombinasjon av de nevnte organtransplantasjonene
- ECOG ≤ 2
- Klinisk utilstrekkelig respons på en forhåndsreduksjon av immunsuppresjon med eller uten antiviral terapi
- Alder minst 18 år
- Ikke juridisk ufør
- Det er innhentet skriftlig informert samtykke fra forsøkspersonen
Ekskluderingskriterier:
- Fullstendig kirurgisk ekstirpasjon av svulsten eller bestråling av gjenværende svulstmasser
- Forhåndsbehandling med rituximab eller kjemoterapi
- Kjente allergiske reaksjoner mot fremmede proteiner
- Samtidige sykdommer, som utelukker administrering av terapi som beskrevet i studieprotokollen
- Meningeal og CNS involvering
- Kjent for å være HIV-positiv
- Gravide kvinner og ammende mødre
- Unnlatelse av å bruke svært effektive prevensjonsmetoder
- Personer som holdes i en institusjon etter juridisk eller offisiell ordre
- Personer med noen form for avhengighet av etterforskeren eller ansatt av sponsoren eller etterforskeren
- Forventet levealder mindre enn 6 uker
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Lav risiko
Alle pasienter vil få rituximab sc på dag 1, 8, 15 og 22. Midlertidig staging vil bli utført rundt dag 50.
Etter interim staging vil pasienter bli ansett som lavrisiko dersom de oppnådde en fullstendig remisjon med de første 4 applikasjonene av rituximab monoterapi eller hvis de nådde en delvis remisjon og hadde en baseline IPI på 0, 1 eller 2. Pasienter som anses som lavrisiko vil motta rituximab sc konsolidering.
|
Alle pasienter vil motta 4 kurer med rituximab på dag 1, 8, 15 og 22. Rituximab vil bli administrert som et enkelt terapeutisk middel i en standarddose på 375 mg/m2 infundert intravenøst på dag 1.
Tre påfølgende påføringer av rituximab med enkelt terapeutisk middel vil bli administrert subkutant med en fast dose på 1400 mg en gang i uken i 3 uker på dag 8, 15 og 22.
Andre navn:
Pasienter som anses som lavrisiko vil motta ytterligere fire enkeltbehandlingsmidler av rituximab administrert subkutant i en fast dose på 1400 mg en gang hver tredje uke på dag 50, 71, 92 og 113.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Høy risiko
Alle pasienter vil få rituximab sc på dag 1, 8, 15 og 22. Midlertidig staging vil bli utført rundt dag 50.
Etter interim staging vil pasienter bli ansett som høyrisiko, hvis de nådde en delvis remisjon og var IPI 3, 4 eller 5 ved diagnosen PTLD, hvis de viser stabil sykdom eller hvis de hadde progressiv sykdom, men ikke er mottakere av hjerte eller lungetransplantasjoner.
Pasienter som anses som høyrisiko vil motta ytterligere fire påføringer av rituximab sc kombinert med CHOP-kjemoterapi hver 3. uke på dag 50, 71, 92 og 113.
|
Alle pasienter vil motta 4 kurer med rituximab på dag 1, 8, 15 og 22. Rituximab vil bli administrert som et enkelt terapeutisk middel i en standarddose på 375 mg/m2 infundert intravenøst på dag 1.
Tre påfølgende påføringer av rituximab med enkelt terapeutisk middel vil bli administrert subkutant med en fast dose på 1400 mg en gang i uken i 3 uker på dag 8, 15 og 22.
Andre navn:
Pasienter som anses som høyrisiko vil motta ytterligere fire påføringer av rituximab administrert subkutant i en fast dose på 1400 mg kombinert med CHOP-kjemoterapi hver 3. uke på dag 50, 71, 92 og 113.
CHOP kjemoterapi vil bli administrert i standarddoser: cyklofosfamid 750 mg/m2, adriamycin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 (maksimal totaldose: 2 mg) og prednison 100 mg (på dag 1 til 5 i hver syklus).
Cyklofosfamid, adriamycin og vinkristin vil bli infundert intravenøst.
Prednison vil bli administrert oralt i en enkelt dose.
På dag 3-4 av hver behandlingssyklus vil enten en enkeltdose på 6 mg Peg-GCSF eller gjentatte doser på 5 µg/kg GCSF inntil gjenvinning av WBC påføres subkutant, i henhold til institusjonspraksis.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Svært høyrisiko
Alle pasienter vil få rituximab sc på dag 1, 8, 15 og 22. Midlertidig staging vil bli utført rundt dag 50.
Etter midlertidig stadieinndeling vil hjerte- og lungetransplanterte og pasienter med en kombinasjon av organtransplanterte, inkludert hjerte- eller lungetransplantasjon som viser sykdomsprogresjon under rituximab monoterapi eller ved midlertidig stadie, anses som svært høyrisiko.
Pasienter som anses som svært høyrisiko vil få ytterligere seks påføringer av rituximab sc kombinert med vekslende kjemoterapi med CHOP og DHAOx.
|
Alle pasienter vil motta 4 kurer med rituximab på dag 1, 8, 15 og 22. Rituximab vil bli administrert som et enkelt terapeutisk middel i en standarddose på 375 mg/m2 infundert intravenøst på dag 1.
Tre påfølgende påføringer av rituximab med enkelt terapeutisk middel vil bli administrert subkutant med en fast dose på 1400 mg en gang i uken i 3 uker på dag 8, 15 og 22.
Andre navn:
Pasienter som anses som svært høyrisiko vil få ytterligere seks påføringer av rituximab sc med en fast dose på 1400 mg kombinert med kjemoterapi hver 3. uke.
Kjemoterapi er CHOP på dag 50, 92 og 134 (cyklofosfamid IV 750 mg/m2, adriamycin IV 50 mg/m2, vinkristin IV 1,4 mg/m2 (maksimal totaldose: 2 mg) og prednison PO 100 mg (på dag 1 til 5 av hver sykluser).
Kjemoterapi er DHAOx på dag 71, 113 og 155 (oksaliplatin (130 mg/m2, dag 1) og cytarabin (ARA-C, 2x 1000 mg/m2 på dag 2) deksametason PO (40 mg/m2, dag 1)), i henhold til institusjonell praksis.
På dag 3-4 av hver behandlingssyklus vil enten en enkeltdose på 6 mg Peg-GCSF eller gjentatte doser på 5 µg/kg GCSF inntil gjenvinning av WBC påføres subkutant, i henhold til institusjonspraksis.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hendelsesfri overlevelse (EFS) av lavrisikopasienter med hensikt å behandle befolkningen med følgende definisjoner for lavrisiko og hendelse:
Tidsramme: to år
|
Tid fra behandlingsstart til hendelse med følgende definisjoner for lavrisiko og hendelse:
|
to år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Total overlevelse
Tidsramme: To år
|
To år
|
|
Tid til progresjon
Tidsramme: to år
|
to år
|
|
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: to år
|
to år
|
|
Respons ved mellomoppsetning
Tidsramme: dag 50
|
dag 50
|
|
Respons etter full behandling
Tidsramme: tre måneder
|
tre måneder
|
|
Varighet av svar
Tidsramme: to år
|
to år
|
|
Behandlingsrelatert dødelighet
Tidsramme: tre måneder
|
tre måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Hyppighet av grad III og IV leukocytopeni og grad III og IV infeksjoner etter behandlingsgruppe
Tidsramme: To år
|
To år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Ralf U Trappe, Dr. med.-, Diako Bremen
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Trappe R, Oertel S, Leblond V, Mollee P, Sender M, Reinke P, Neuhaus R, Lehmkuhl H, Horst HA, Salles G, Morschhauser F, Jaccard A, Lamy T, Leithauser M, Zimmermann H, Anagnostopoulos I, Raphael M, Riess H, Choquet S; German PTLD Study Group; European PTLD Network. Sequential treatment with rituximab followed by CHOP chemotherapy in adult B-cell post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD): the prospective international multicentre phase 2 PTLD-1 trial. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):196-206. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70300-X. Epub 2011 Dec 13.
- Choquet S, Oertel S, LeBlond V, Riess H, Varoqueaux N, Dorken B, Trappe R. Rituximab in the management of post-transplantation lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation: proceed with caution. Ann Hematol. 2007 Aug;86(8):599-607. doi: 10.1007/s00277-007-0298-2. Epub 2007 May 24.
- Choquet S, Trappe R, Leblond V, Jager U, Davi F, Oertel S. CHOP-21 for the treatment of post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) following solid organ transplantation. Haematologica. 2007 Feb;92(2):273-4. doi: 10.3324/haematol.10595.
- Oertel SH, Verschuuren E, Reinke P, Zeidler K, Papp-Vary M, Babel N, Trappe RU, Jonas S, Hummel M, Anagnostopoulos I, Dorken B, Riess HB. Effect of anti-CD 20 antibody rituximab in patients with post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD). Am J Transplant. 2005 Dec;5(12):2901-6. doi: 10.1111/j.1600-6143.2005.01098.x.
- Zimmermann H, Koenecke C, Dreyling MH, Pott C, Duhrsen U, Hahn D, Meidenbauer N, Hauser IA, Rummel MJ, Wolf D, Heuser M, Schmidt C, Schlattmann P, Ritgen M, Siebert R, Oschlies I, Anagnostopoulos I, Trappe RU. Modified risk-stratified sequential treatment (subcutaneous rituximab with or without chemotherapy) in B-cell Post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) after Solid organ transplantation (SOT): the prospective multicentre phase II PTLD-2 trial. Leukemia. 2022 Oct;36(10):2468-2478. doi: 10.1038/s41375-022-01667-1. Epub 2022 Aug 16.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i immunsystemet
- Lymfesykdommer
- Immunproliferative lidelser
- Lymfoproliferative lidelser
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Antivirale midler
- Enzymhemmere
- Anti-inflammatoriske midler
- Antirevmatiske midler
- Antimetabolitter, antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Tubulin modulatorer
- Antimitotiske midler
- Mitosemodulatorer
- Glukokortikoider
- Hormoner
- Hormoner, hormonsubstitutter og hormonantagonister
- Antineoplastiske midler, hormonelle
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Antineoplastiske midler, fytogene
- Topoisomerase II-hemmere
- Topoisomerasehemmere
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Antibiotika, antineoplastisk
- Cyklofosfamid
- Oksaliplatin
- Rituximab
- Prednison
- Doxorubicin
- Liposomal doksorubicin
- Cytarabin
- Vincristine
Andre studie-ID-numre
- DPTLDSG-IIT-PTLD-2
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .