Стратифицированное по риску последовательное лечение посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ПТЗЛ) ритуксимабом п/к и иммунохимиотерапией (PTLD-2)
Стратифицированное по риску последовательное лечение посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ПТЗЛ) с использованием 4 курсов ритуксимаба подкожно, за которыми следуют 4 курса ритуксимаба подкожно, 4 курса ритуксимаба подкожно в сочетании с CHOP-21 или 6 курсов ритуксимаба подкожно в сочетании с чередованием CHOP-21 и DHAOx: испытание PTLD-2
Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (ПТЛЗ) клинически отличаются от лимфомы в общей (иммунокомпетентной) популяции из-за их более высокой частоты и частой ассоциации с вирусом Эпштейна-Барр. Предыдущие клинические испытания показали их удивительно хороший ответ на ритуксимаб, а также на химиотерапию.
Исследование PTLD-1 продемонстрировало эффективность и безопасность последовательной иммунохимиотерапии с 4 курсами ритуксимаба внутривенно с последующими 4 циклами химиотерапии CHOP. По сравнению с испытаниями монотерапии ритуксимабом при ПТЛЗ медиана общей выживаемости увеличилась с 2,4 до 6,5 лет. По сравнению с предыдущими испытаниями химиотерапии, осложнений было меньше. Кроме того, мы отметили, что те пациенты, у которых уже был хороший ответ на первые четыре цикла ритуксимаба, в целом чувствовали себя лучше, чем те, у кого его не было. Как следствие, в исследовании PTLD-1/3 была введена стратификация риска при последовательном лечении в зависимости от ответа на первые 4 курса монотерапии ритуксимабом. Пациенты с полной ремиссией получили еще четыре курса ритуксимаба, тогда как те, кто не получил ритуксимаб и химиотерапию CHOP. Промежуточные результаты показали, что ограничение химиотерапевтического лечения таким образом безопасно, и, таким образом, установили концепцию стратификации лечения на основе ответа на ритуксимаб.
Испытание PTLD-2 является следующим шагом в развитии этой стратегии. По сравнению с исследованием PTLD-1/3 ключевым отличием является использование подкожного введения ритуксимаба вместо внутривенного. Промежуточные результаты продолжающегося исследования пациентов с фолликулярной лимфомой (NCT01200758) показали, что подкожное введение приводит к повышению уровня в крови и не меньшей частоте ремиссий. Кроме того, стратегия стратификации уточняется на основе наблюдений предыдущих исследований PTLD-1 и PTLD1/3: теперь группы риска определяются не только на основе ответа на терапию ритуксимабом, но и на основе международного прогностического индекса (IPI, хорошо зарекомендовавший себя лимфомный индекс). оценка риска) и пересаженный орган. Основным преимуществом этой новой стратификации является расширенная группа низкого риска, которая подходит для подкожной монотерапии ритуксимабом: пациенты с низким риском прогрессирования заболевания, определяемые как пациенты, достигшие полной ремиссии после первых четырех курсов монотерапии подкожным с IPI от 0 до 2, которые достигают частичной ремиссии на промежуточной стадии, будут продолжать монотерапию ритуксимабом. Пациенты с высоким IPI, достигшие частичной ремиссии, пациенты со стабильным заболеванием на промежуточной стадии и реципиенты неторакального трансплантата с прогрессирующим заболеванием на промежуточной стадии будут рассматриваться как люди с высоким риском. Этим пациентам будет назначено 4 цикла ритуксимаба плюс химиотерапия CHOP, аналогичная протоколу PTLD-1/3. Реципиенты торакального трансплантата, рефрактерные к ритуксимабу, будут иметь очень высокий риск и будут продолжать лечение ритуксимабом подкожно плюс чередование химиотерапии с CHOP и DHAOx.
Гипотеза испытания состоит в том, что новый протокол улучшит бессобытийную выживаемость, показатель, объединяющий неблагоприятные события, такие как смерть, прогрессирование заболевания и осложнения лечения, особенно инфекции, в группе низкого риска по сравнению с результатами исследования PTLD-1. . У пациентов с очень высоким риском данные исследований PTLD-1 и PTLD-1/3 показали, что текущего лечения недостаточно для контроля заболевания. Смерть от прогрессирования заболевания наблюдалась более чем у 80% больных. Здесь ритуксимаб в сочетании с чередующимися циклами химиотерапии CHOP и DHAOx (+GCSF) может повысить эффективность лечения при приемлемом профиле токсичности.
Таким образом, испытания PTLD-2 проверяют, может ли замена подкожного введения ритуксимаба внутривенно и обновленная стратегия стратификации, которая снижает уровень лечения для лиц с низким риском и усиливает лечение для лиц с очень высоким риском, могут еще больше повысить общую эффективность и безопасность терапии PTLD. .
Обзор исследования
Статус
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Aachen, Германия, 52074
- Uniklinik RWTH Aaachen Klinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzell-transplantation Med. Klinik IV
-
Berlin, Германия, 10117
- Charite Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
-
Berlin, Германия, 10117
- Charité - Universitätsmedizin Berlin CCM Medizinische Klinik m. S. Nephrologie
-
Bonn, Германия, 53105
- Universitätsklinikum Bonn Med. Klinik III/ZIM Hämatologie/Onkologie
-
Bremen, Германия, 28239
- DIAKO Bremen gGmbH, Klinik für Hämatologie und Onkologie
-
Erlangen, Германия, 91054
- Universitätsklinikum Erlangen Med. Klinik 5 Hämatologie und Intern. Onkologie
-
Essen, Германия, 45147
- Universitätsklinikum Essen Klinik für Hämatologie
-
Flensburg, Германия, 24939
- Malteser Krankenhaus St. Franziskus-Hospital Med. Klinik 1
-
Frankfurt/Main, Германия, 60590
- Universitätsklinikum Frankfurt Med. Klinik III, Nephrologie
-
Gießen, Германия, 35385
- Universitätsklinikum Gießen Med. Klinik IV
-
Hannover, Германия, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
-
Kiel, Германия, 24105
- II. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
-
Mainz, Германия, 55101
- Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität III. Medizinische Klinik
-
München, Германия, 81377
- Klinikum der Universität München-Großhadern Med. Klinik III
-
Oldenburg, Германия, 26133
- Klinikum Oldenburg gGmbH Klinik für Innere Medizin II
-
Passau, Германия, 94032
- Klinikum Passau II. Med. Klinik
-
Rostock, Германия, 18057
- Universitätsmedizin Rostock Klinik für Innere Medizin III Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin
-
Stuttgart, Германия, 70174
- Klinikum Stuttgart Klinik für Hämatologie und int. Onkologie
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- CD20-положительные ПТЛЗ с ассоциацией с EBV или без нее, подтвержденные после биопсии или резекции опухоли
- Поддающееся измерению заболевание > 2 см в диаметре и/или поражение костного мозга
- Пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, легких, печени, почек, поджелудочной железы, тонкой кишки или комбинацию трансплантаций упомянутых органов
- ЭКОГ ≤ 2
- Клинически недостаточный ответ на предварительное снижение иммуносупрессии с противовирусной терапией или без нее
- Возраст не менее 18 лет
- Не признан недееспособным
- Получено письменное информированное согласие субъекта исследования.
Критерий исключения:
- Полная хирургическая экстирпация опухоли или облучение остаточных опухолевых масс
- Предварительное лечение ритуксимабом или химиотерапией
- Известные аллергические реакции на чужеродные белки
- Сопутствующие заболевания, исключающие назначение терапии согласно протоколу исследования
- Поражение мозговых оболочек и ЦНС
- Известный как ВИЧ-положительный
- Беременные женщины и кормящие матери
- Неиспользование высокоэффективных методов контрацепции
- Лица, содержащиеся в учреждении по законному или официальному распоряжению
- Лица, находящиеся в какой-либо зависимости от исследователя или нанятые спонсором или исследователем
- Ожидаемая продолжительность жизни менее 6 недель
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Низкий риск
Все пациенты будут получать ритуксимаб подкожно в дни 1, 8, 15 и 22. Промежуточная стадия будет проводиться примерно на 50-й день.
После промежуточной стадии пациенты будут считаться пациентами с низким риском, если они достигли полной ремиссии после первых 4 применений монотерапии ритуксимабом или если они достигли частичной ремиссии и имели исходный IPI 0, 1 или 2. Пациенты с низким риском будут получить консолидацию ритуксимаба подкожно.
|
Все пациенты получат 4 курса ритуксимаба в дни 1, 8, 15 и 22. Ритуксимаб будет вводиться в виде монотерапии в стандартной дозе 375 мг/м2 внутривенно в 1 день.
Три последовательные однократные аппликации ритуксимаба будут вводиться подкожно в фиксированной дозе 1400 мг один раз в неделю в течение 3 недель в дни 8, 15 и 22.
Другие имена:
Пациенты с низким уровнем риска получат еще четыре однократных применения ритуксимаба подкожно в фиксированной дозе 1400 мг один раз каждые три недели на 50, 71, 92 и 113 дни.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Высокий риск
Все пациенты будут получать ритуксимаб подкожно в дни 1, 8, 15 и 22. Промежуточная стадия будет проводиться примерно на 50-й день.
После промежуточной стадии пациенты будут отнесены к группе высокого риска, если они достигли частичной ремиссии и имели IPI 3, 4 или 5 на момент постановки диагноза PTLD, если у них наблюдается стабильное заболевание или если у них было прогрессирующее заболевание, но они не являются реципиентами сердца. или пересадки легких.
Пациенты с высоким риском получат еще четыре применения ритуксимаба подкожно в сочетании с химиотерапией CHOP каждые 3 недели на 50, 71, 92 и 113 дни.
|
Все пациенты получат 4 курса ритуксимаба в дни 1, 8, 15 и 22. Ритуксимаб будет вводиться в виде монотерапии в стандартной дозе 375 мг/м2 внутривенно в 1 день.
Три последовательные однократные аппликации ритуксимаба будут вводиться подкожно в фиксированной дозе 1400 мг один раз в неделю в течение 3 недель в дни 8, 15 и 22.
Другие имена:
Пациенты с высоким риском получат еще четыре аппликации ритуксимаба подкожно в фиксированной дозе 1400 мг в сочетании с химиотерапией CHOP каждые 3 недели на 50, 71, 92 и 113 дни.
Химиотерапия CHOP будет проводиться в стандартных дозах: циклофосфамид 750 мг/м2, адриамицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 (максимальная общая доза: 2 мг) и преднизолон 100 мг (с 1 по 5 день каждого цикла).
Циклофосфамид, адриамицин и винкристин будут вводиться внутривенно.
Преднизон будет вводиться перорально в разовой дозе.
В день 3-4 каждого цикла лечения подкожно вводят либо однократную дозу 6 мг Peg-GCSF, либо повторяющиеся дозы 5 мкг/кг GCSF до восстановления лейкоцитов в соответствии с практикой учреждения.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Очень высокий риск
Все пациенты будут получать ритуксимаб подкожно в дни 1, 8, 15 и 22. Промежуточная стадия будет проводиться примерно на 50-й день.
После промежуточной стадии реципиенты сердца и легких, а также пациенты с трансплантацией комбинации органов, включая сердце или легкие, у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время монотерапии ритуксимабом или при промежуточной стадии, будут считаться очень высокими рисками.
Пациенты с очень высоким риском получат еще шесть применений ритуксимаба подкожно в сочетании с чередующейся химиотерапией CHOP и DHAOx.
|
Все пациенты получат 4 курса ритуксимаба в дни 1, 8, 15 и 22. Ритуксимаб будет вводиться в виде монотерапии в стандартной дозе 375 мг/м2 внутривенно в 1 день.
Три последовательные однократные аппликации ритуксимаба будут вводиться подкожно в фиксированной дозе 1400 мг один раз в неделю в течение 3 недель в дни 8, 15 и 22.
Другие имена:
Пациенты с очень высоким риском получат еще шесть применений ритуксимаба подкожно в фиксированной дозе 1400 мг в сочетании с химиотерапией каждые 3 недели.
Химиотерапия проводится CHOP на 50, 92 и 134 день (циклофосфамид в/в 750 мг/м2, адриамицин в/в 50 мг/м2, винкристин в/в 1,4 мг/м2 (максимальная общая доза: 2 мг) и преднизолон перорально 100 мг (с 1 по 5 день каждого курса). циклы).
Химиотерапия — DHAOx на 71, 113 и 155 день (оксалиплатин (130 мг/м2, 1-й день) и цитарабин (ARA-C, 2x 1000 мг/м2 на 2-й день), дексаметазон перорально (40 мг/м2, 1-й день)), в соответствии с институциональной практикой.
В день 3-4 каждого цикла лечения подкожно вводят либо однократную дозу 6 мг Peg-GCSF, либо повторяющиеся дозы 5 мкг/кг GCSF до восстановления лейкоцитов в соответствии с практикой учреждения.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Бессобытийная выживаемость (EFS) пациентов с низким риском в популяции, предназначенной для лечения, со следующими определениями для низкого риска и события:
Временное ограничение: два года
|
Время от начала лечения до события со следующими определениями для низкого риска и события:
|
два года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: Два года
|
Два года
|
|
Время до прогресса
Временное ограничение: два года
|
два года
|
|
Выживаемость без прогрессирования
Временное ограничение: два года
|
два года
|
|
Ответ на промежуточной стадии
Временное ограничение: день 50
|
день 50
|
|
Ответ после полного лечения
Временное ограничение: три месяца
|
три месяца
|
|
Продолжительность ответа
Временное ограничение: два года
|
два года
|
|
Смертность, связанная с лечением
Временное ограничение: три месяца
|
три месяца
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
Частота лейкоцитопении III и IV степени и инфекций III и IV степени в группах лечения
Временное ограничение: Два года
|
Два года
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Ralf U Trappe, Dr. med.-, Diako Bremen
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Trappe R, Oertel S, Leblond V, Mollee P, Sender M, Reinke P, Neuhaus R, Lehmkuhl H, Horst HA, Salles G, Morschhauser F, Jaccard A, Lamy T, Leithauser M, Zimmermann H, Anagnostopoulos I, Raphael M, Riess H, Choquet S; German PTLD Study Group; European PTLD Network. Sequential treatment with rituximab followed by CHOP chemotherapy in adult B-cell post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD): the prospective international multicentre phase 2 PTLD-1 trial. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):196-206. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70300-X. Epub 2011 Dec 13.
- Choquet S, Oertel S, LeBlond V, Riess H, Varoqueaux N, Dorken B, Trappe R. Rituximab in the management of post-transplantation lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation: proceed with caution. Ann Hematol. 2007 Aug;86(8):599-607. doi: 10.1007/s00277-007-0298-2. Epub 2007 May 24.
- Choquet S, Trappe R, Leblond V, Jager U, Davi F, Oertel S. CHOP-21 for the treatment of post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) following solid organ transplantation. Haematologica. 2007 Feb;92(2):273-4. doi: 10.3324/haematol.10595.
- Oertel SH, Verschuuren E, Reinke P, Zeidler K, Papp-Vary M, Babel N, Trappe RU, Jonas S, Hummel M, Anagnostopoulos I, Dorken B, Riess HB. Effect of anti-CD 20 antibody rituximab in patients with post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD). Am J Transplant. 2005 Dec;5(12):2901-6. doi: 10.1111/j.1600-6143.2005.01098.x.
- Zimmermann H, Koenecke C, Dreyling MH, Pott C, Duhrsen U, Hahn D, Meidenbauer N, Hauser IA, Rummel MJ, Wolf D, Heuser M, Schmidt C, Schlattmann P, Ritgen M, Siebert R, Oschlies I, Anagnostopoulos I, Trappe RU. Modified risk-stratified sequential treatment (subcutaneous rituximab with or without chemotherapy) in B-cell Post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) after Solid organ transplantation (SOT): the prospective multicentre phase II PTLD-2 trial. Leukemia. 2022 Oct;36(10):2468-2478. doi: 10.1038/s41375-022-01667-1. Epub 2022 Aug 16.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания иммунной системы
- Лимфатические заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Лимфопролиферативные заболевания
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Противовирусные агенты
- Ингибиторы ферментов
- Противовоспалительные агенты
- Противоревматические агенты
- Антиметаболиты, Противоопухолевые
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Модуляторы тубулина
- Антимитотические агенты
- Модуляторы митоза
- Глюкокортикоиды
- Гормоны
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Противоопухолевые агенты, гормональные
- Противоопухолевые агенты, алкилирующие
- Алкилирующие агенты
- Миелоаблативные агонисты
- Противоопухолевые агенты растительного происхождения
- Ингибиторы топоизомеразы II
- Ингибиторы топоизомеразы
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Антибиотики, Противоопухолевые
- Циклофосфамид
- Оксалиплатин
- Ритуксимаб
- Преднизолон
- Доксорубицин
- Липосомальный доксорубицин
- Цитарабин
- Винкристин
Другие идентификационные номера исследования
- DPTLDSG-IIT-PTLD-2
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .