Risikostratifizierte sequentielle Behandlung der lymphoproliferativen Erkrankung nach Transplantation (PTLD) mit Rituximab SC und Immunchemotherapie (PTLD-2)

Lymphoproliferative Erkrankungen nach Transplantation (PTLD) unterscheiden sich klinisch von Lymphomen in der allgemeinen (immunkompetenten) Bevölkerung aufgrund ihrer höheren Inzidenz und ihrer häufigen Assoziation mit dem Epstein-Barr-Virus. Frühere klinische Studien haben ihr bemerkenswert gutes Ansprechen auf Rituximab sowie auf Chemotherapie gezeigt.

Die PTLD-1-Studie zeigte die Wirksamkeit und Sicherheit einer sequentiellen Immunchemotherapie mit 4 Zyklen Rituximab IV, gefolgt von 4 Zyklen CHOP-Chemotherapie. Im Vergleich zu Studien mit Rituximab-Monotherapie bei PTLD wurde das mediane Gesamtüberleben von 2,4 auf 6,5 Jahre verlängert. Im Vergleich zu früheren Studien zur Chemotherapie wurden die Komplikationen reduziert. Darüber hinaus stellten wir fest, dass die Patienten, die bereits auf die ersten vier Rituximab-Zyklen gut ansprachen, insgesamt besser abschnitten als diejenigen, die dies nicht taten. Infolgedessen führte die PTLD-1/3-Studie eine Risikostratifizierung in der sequentiellen Behandlung gemäß dem Ansprechen auf die ersten 4 Rituximab-Monotherapie-Zyklen ein. Die Patienten mit einer vollständigen Remission erhielten vier weitere Kurse mit Rituximab, während diejenigen, die kein Rituximab und keine CHOP-Chemotherapie erhielten. Zwischenergebnisse haben gezeigt, dass es sicher ist, die Chemotherapie auf diese Weise einzuschränken, und damit das Konzept der Behandlungsstratifizierung basierend auf dem Ansprechen auf Rituximab etabliert.

Die PTLD-2-Studie ist der nächste Schritt in der Entwicklung dieser Strategie. Im Vergleich zur PTLD-1/3-Studie besteht der Hauptunterschied in der Verwendung einer subkutanen statt einer intravenösen Rituximab-Anwendung. Zwischenergebnisse aus einer laufenden Studie an Patienten mit follikulärem Lymphom (NCT01200758) haben gezeigt, dass die subkutane Verabreichung zu erhöhten Blutspiegeln und nicht geringeren Remissionsraten führt. Darüber hinaus wird die Stratifizierungsstrategie basierend auf Beobachtungen aus den vorherigen PTLD-1- und PTLD1/3-Studien verfeinert: Risikogruppen werden jetzt nicht nur basierend auf dem Ansprechen auf die Rituximab-Therapie, sondern auch auf dem internationalen prognostischen Index (IPI, ein gut etabliertes Lymphom Risiko-Score) und dem transplantierten Organ. Der große Vorteil dieser neuen Stratifizierung ist eine erweiterte Niedrigrisikogruppe, die für eine subkutane Rituximab-Monotherapie in Frage kommt: Patienten mit einem geringen Risiko für eine Krankheitsprogression, definiert als diejenigen, die nach den ersten vier Zyklen der subkutanen Rituximab-Monotherapie eine vollständige Remission erreichen und solche mit einem IPI von 0 bis 2, die beim Interims-Staging eine partielle Remission erreichen, werden mit der Rituximab-Monotherapie fortfahren. Patienten mit hohem IPI, die eine partielle Remission erreichen, Patienten mit stabiler Erkrankung beim Interims-Staging und Empfänger von nicht thorakalen Transplantaten mit fortschreitender Erkrankung beim Interims-Staging werden als Hochrisikopatienten angesehen. Diese Patienten werden mit 4 Zyklen Rituximab plus CHOP-Chemotherapie ähnlich dem PTLD-1/3-Protokoll fortfahren. Empfänger von Thoraxtransplantaten, die gegenüber Rituximab refraktär sind, gelten als sehr risikoreich und werden mit subkutanem Rituximab plus abwechselnder Chemotherapie mit CHOP und DHAOx fortfahren.

Die Studienhypothese lautet, dass das neue Protokoll das ereignisfreie Überleben verbessern wird, ein Maß, das ungünstige Ereignisse wie Tod, Krankheitsverlauf und Behandlungskomplikationen, insbesondere Infektionen, in der Gruppe mit niedrigem Risiko im Vergleich zu den Ergebnissen der PTLD-1-Studie berücksichtigt . Daten aus der PTLD-1- und PTLD-1/3-Studie bei Patienten mit sehr hohem Risiko haben gezeigt, dass die derzeitige Behandlung nicht ausreicht, um die Krankheit zu kontrollieren. Tod durch Krankheitsprogression wurde bei mehr als 80 % der Patienten beobachtet. Hier kann Rituximab in Kombination mit abwechselnden Chemotherapiezyklen von CHOP und DHAOx (+GCSF) die Behandlungswirksamkeit bei einem akzeptablen Toxizitätsprofil erhöhen.

Zusammenfassend testen die PTLD-2-Studien, ob der Ersatz von subkutanem durch intravenöses Rituximab und eine aktualisierte Stratifizierungsstrategie, die die Behandlung für diejenigen mit geringem Risiko deeskaliert und die Behandlung für diejenigen mit sehr hohem Risiko eskaliert, die Gesamtwirksamkeit und Sicherheit der PTLD-Therapie weiter verbessern können .