Stratyfikowane ryzyko sekwencyjnego leczenia choroby limfoproliferacyjnej po przeszczepie (PTLD) za pomocą rytuksymabu s.c. i immunochemioterapii (PTLD-2)

Zaburzenia limfoproliferacyjne po przeszczepie (PTLD) różnią się klinicznie od chłoniaków w populacji ogólnej (immunokompetentnej) ze względu na ich częstsze występowanie i częsty związek z wirusem Epsteina-Barra. Poprzednie badania kliniczne wykazały ich niezwykle dobrą odpowiedź na rytuksymab, jak również na chemioterapię.

W badaniu PTLD-1 wykazano skuteczność i bezpieczeństwo immunochemioterapii sekwencyjnej obejmującej 4 kursy rytuksymabu dożylnego, a następnie 4 cykle chemioterapii CHOP. W porównaniu z próbami monoterapii rytuksymabem w PTLD mediana przeżycia całkowitego wydłużyła się z 2,4 do 6,5 roku. W porównaniu z poprzednimi próbami chemioterapii liczba powikłań była mniejsza. Ponadto zauważyliśmy, że ci pacjenci, którzy mieli już dobrą odpowiedź na pierwsze cztery cykle rytuksymabu, radzili sobie ogólnie lepiej niż ci, którzy tego nie zrobili. W konsekwencji w badaniu PTLD-1/3 wprowadzono stratyfikację ryzyka w leczeniu sekwencyjnym w zależności od odpowiedzi na pierwsze 4 kursy monoterapii rytuksymabem. Pacjenci z całkowitą remisją otrzymywali cztery kolejne kursy rytuksymabu, a ci, którzy nie otrzymywali rytuksymabu i chemioterapii CHOP. Tymczasowe wyniki wykazały, że ograniczenie chemioterapii w ten sposób jest bezpieczne i w ten sposób ustanowiono koncepcję stratyfikacji leczenia w oparciu o odpowiedź na rytuksymab.

Badanie PTLD-2 jest kolejnym krokiem w rozwoju tej strategii. Kluczową różnicą w porównaniu z badaniem PTLD-1/3 jest zastosowanie podskórnego zamiast dożylnego podawania rytuksymabu. Tymczasowe wyniki trwającego badania pacjentów z chłoniakiem grudkowym (NCT01200758) wykazały, że podawanie podskórne powoduje zwiększenie stężenia we krwi i równoważne wskaźniki remisji. Ponadto strategia stratyfikacji została udoskonalona w oparciu o obserwacje z poprzednich badań PTLD-1 i PTLD1/3: Grupy ryzyka są obecnie definiowane nie tylko na podstawie odpowiedzi na leczenie rytuksymabem, ale także na podstawie międzynarodowego wskaźnika prognostycznego (IPI, punktacji ryzyka) i przeszczepionego narządu. Główną zaletą tej nowej stratyfikacji jest rozszerzona grupa niskiego ryzyka, która kwalifikuje się do podskórnej monoterapii rytuksymabem: Pacjenci z niskim ryzykiem progresji choroby, definiowani jako ci, którzy osiągnęli całkowitą remisję po pierwszych czterech kursach podskórnej monoterapii rytuksymabem oraz ci, którzy z IPI od 0 do 2, którzy osiągnęli częściową remisję w tymczasowej ocenie zaawansowania, będą kontynuować monoterapię rytuksymabem. Pacjenci z wysokim IPI, którzy osiągnęli częściową remisję, pacjenci ze stabilną chorobą w tymczasowej ocenie zaawansowania oraz biorcy przeszczepów innych niż klatka piersiowa z postępującą chorobą w tymczasowej ocenie zaawansowania będą uważani za pacjentów wysokiego ryzyka. Pacjenci ci będą kontynuować 4 cykle rytuksymabu z chemioterapią CHOP, podobnie jak w protokole PTLD-1/3. Biorcy przeszczepu klatki piersiowej oporni na rytuksymab zostaną uznani za bardzo wysokiego ryzyka i będą kontynuować leczenie rytuksymabem podskórnie oraz naprzemienną chemioterapię CHOP i DHAOx.

Hipotezą badania jest to, że nowy protokół poprawi przeżycie wolne od zdarzeń, miarę integrującą niekorzystne zdarzenia, takie jak zgon, progresja choroby i powikłania leczenia, zwłaszcza infekcje, w grupie niskiego ryzyka w porównaniu z wynikami badania PTLD-1 . U pacjentów bardzo wysokiego ryzyka dane z badań PTLD-1 i PTLD-1/3 wykazały, że obecne leczenie nie jest wystarczające do opanowania choroby. Zgon z powodu progresji choroby obserwowano u ponad 80% chorych. Tutaj rytuksymab w połączeniu z naprzemiennymi cyklami chemioterapii CHOP i DHAOx (+GCSF) może zwiększyć skuteczność leczenia przy akceptowalnym profilu toksyczności.

Podsumowując, badania PTLD-2 sprawdzają, czy zastąpienie rytuksymabu podawanym podskórnie i zaktualizowana strategia stratyfikacji, która zmniejsza eskalację leczenia osób z grupy niskiego ryzyka i eskaluje leczenie osób z grupy bardzo wysokiego ryzyka, może jeszcze bardziej poprawić ogólną skuteczność i bezpieczeństwo terapii PTLD .