Tratamento sequencial estratificado de risco da doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) com rituximabe SC e imunoquimioterapia (PTLD-2)
Tratamento sequencial estratificado de risco da doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) com 4 cursos de rituximabe SC seguidos por 4 cursos de rituximabe SC, 4 cursos de rituximabe SC combinados com CHOP-21 ou 6 cursos de rituximabe SC combinados com CHOP-21 alternado e DHAOx: O teste de PTLD-2
Os distúrbios linfoproliferativos pós-transplante (PTLD) diferem clinicamente do linfoma na população geral (imunocompetente) devido à sua maior incidência e à frequente associação com o vírus Epstein-Barr. Ensaios clínicos anteriores mostraram sua resposta notavelmente boa ao rituximabe, bem como à quimioterapia.
O estudo PTLD-1 demonstrou a eficácia e a segurança da imunoquimioterapia sequencial com 4 cursos de rituximabe IV seguidos por 4 ciclos de quimioterapia CHOP. Em comparação com os ensaios de monoterapia com rituximabe em PTLD, a sobrevida global mediana aumentou de 2,4 para 6,5 anos. Em comparação com ensaios anteriores de quimioterapia, as complicações foram reduzidas. Além disso, observamos que os pacientes que já tiveram uma boa resposta aos primeiros quatro ciclos de rituximabe tiveram melhor desempenho geral do que aqueles que não tiveram. Como consequência, o estudo PTLD-1/3 introduziu a estratificação de risco no tratamento sequencial de acordo com a resposta aos primeiros 4 ciclos de monoterapia com rituximabe. Aqueles pacientes com remissão completa passaram a receber mais quatro ciclos de rituximabe, enquanto aqueles que não receberam rituximabe e quimioterapia CHOP. Os resultados provisórios demonstraram que é seguro restringir o tratamento quimioterápico dessa maneira e, assim, estabeleceram o conceito de estratificação do tratamento com base na resposta ao rituximabe.
O ensaio PTLD-2 é o próximo passo no desenvolvimento desta estratégia. Em comparação com o estudo PTLD-1/3, a principal diferença é o uso de rituximabe subcutâneo em vez de intravenoso. Os resultados provisórios de um estudo em andamento de pacientes com linfoma folicular (NCT01200758) mostraram que a administração subcutânea resulta em aumento dos níveis sanguíneos e em taxas de remissão não inferiores. Além disso, a estratégia de estratificação é refinada com base nas observações dos ensaios PTLD-1 e PTLD1/3 anteriores: os grupos de risco agora são definidos não apenas com base na resposta à terapia com rituximabe, mas também no índice prognóstico internacional (IPI, um linfoma bem estabelecido escore de risco) e o órgão transplantado. A principal vantagem dessa nova estratificação é um grupo estendido de baixo risco que é elegível para monoterapia subcutânea com rituximabe: com um IPI de 0 a 2 que atingem uma remissão parcial no estadiamento intermediário, continuarão com a monoterapia com rituximabe. Pacientes com IPI alto que atingem remissão parcial, pacientes com doença estável no estágio intermediário e receptores de transplante não torácico com doença progressiva no estágio intermediário serão considerados de alto risco. Esses pacientes continuarão com 4 ciclos de rituximabe mais quimioterapia CHOP semelhante ao protocolo PTLD-1/3. Os receptores de transplante torácico refratários ao rituximabe serão considerados de altíssimo risco e continuarão com rituximabe subcutâneo mais quimioterapia alternada com CHOP e DHAOx.
A hipótese do estudo é que o novo protocolo melhorará a sobrevida livre de eventos, uma medida que integra eventos desfavoráveis, como morte, progressão da doença e complicações do tratamento, principalmente infecções, no grupo de baixo risco em comparação com os resultados do estudo PTLD-1 . Em pacientes de risco muito alto, os dados do estudo PTLD-1 e PTLD-1/3 mostraram que o tratamento atual não é suficiente para controlar a doença. Morte devido à progressão da doença foi observada em mais de 80% dos pacientes. Aqui, o rituximabe combinado com ciclos alternados de quimioterapia de CHOP e DHAOx (+GCSF) pode aumentar a eficácia do tratamento com um perfil de toxicidade aceitável.
Em resumo, os ensaios PTLD-2 testam se a substituição do rituximabe intravenoso por subcutâneo e uma estratégia de estratificação atualizada que reduz o tratamento para aqueles com baixo risco e aumenta o tratamento para aqueles com risco muito alto pode melhorar ainda mais a eficácia geral e a segurança da terapia PTLD .
Visão geral do estudo
Status
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Aachen, Alemanha, 52074
- Uniklinik RWTH Aaachen Klinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzell-transplantation Med. Klinik IV
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Berlin, Alemanha, 10117
- Charite Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
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Berlin, Alemanha, 10117
- Charité - Universitätsmedizin Berlin CCM Medizinische Klinik m. S. Nephrologie
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Bonn, Alemanha, 53105
- Universitätsklinikum Bonn Med. Klinik III/ZIM Hämatologie/Onkologie
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Bremen, Alemanha, 28239
- DIAKO Bremen gGmbH, Klinik für Hämatologie und Onkologie
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Erlangen, Alemanha, 91054
- Universitätsklinikum Erlangen Med. Klinik 5 Hämatologie und Intern. Onkologie
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Essen, Alemanha, 45147
- Universitätsklinikum Essen Klinik für Hämatologie
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Flensburg, Alemanha, 24939
- Malteser Krankenhaus St. Franziskus-Hospital Med. Klinik 1
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Frankfurt/Main, Alemanha, 60590
- Universitätsklinikum Frankfurt Med. Klinik III, Nephrologie
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Gießen, Alemanha, 35385
- Universitätsklinikum Gießen Med. Klinik IV
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Hannover, Alemanha, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
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Kiel, Alemanha, 24105
- II. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
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Mainz, Alemanha, 55101
- Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität III. Medizinische Klinik
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München, Alemanha, 81377
- Klinikum der Universität München-Großhadern Med. Klinik III
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Oldenburg, Alemanha, 26133
- Klinikum Oldenburg gGmbH Klinik für Innere Medizin II
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Passau, Alemanha, 94032
- Klinikum Passau II. Med. Klinik
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Rostock, Alemanha, 18057
- Universitätsmedizin Rostock Klinik für Innere Medizin III Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin
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Stuttgart, Alemanha, 70174
- Klinikum Stuttgart Klinik für Hämatologie und int. Onkologie
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- PTLD CD20 positiva com ou sem associação de EBV, confirmada após biópsia ou ressecção do tumor
- Doença mensurável de > 2 cm de diâmetro e/ou envolvimento da medula óssea
- Pacientes submetidos a transplante de coração, pulmão, fígado, rim, pâncreas, intestino delgado ou uma combinação dos transplantes de órgãos mencionados
- ECOG ≤ 2
- Resposta clinicamente insuficiente a uma redução inicial da imunossupressão com ou sem terapia antiviral
- Idade pelo menos 18 anos
- Não legalmente incapacitado
- O consentimento informado por escrito do sujeito do estudo foi obtido
Critério de exclusão:
- Extirpação cirúrgica completa do tumor ou irradiação de massas tumorais residuais
- Tratamento inicial com rituximabe ou quimioterapia
- Reações alérgicas conhecidas contra proteínas estranhas
- Doenças concomitantes, que excluem a administração de terapia conforme descrito no protocolo do estudo
- Envolvimento meníngeo e do SNC
- Conhecido por ser HIV positivo
- Mulheres grávidas e mães que amamentam
- Falha no uso de métodos anticoncepcionais altamente eficazes
- Pessoas detidas em instituição por ordem legal ou oficial
- Pessoas com qualquer tipo de dependência do investigador ou empregadas pelo patrocinador ou investigador
- Esperança de vida inferior a 6 semanas
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Baixo risco
Todos os pacientes receberão rituximabe sc nos dias 1, 8, 15 e 22. O estadiamento intermediário será realizado por volta do dia 50.
Após o estadiamento intermediário, os pacientes serão considerados de baixo risco se atingirem uma remissão completa com as primeiras 4 aplicações de monoterapia com rituximabe ou se atingirem uma remissão parcial e tiverem um IPI basal de 0, 1 ou 2. Os pacientes considerados de baixo risco serão receber consolidação sc de rituximabe.
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Todos os pacientes receberão 4 ciclos de rituximabe nos dias 1, 8, 15 e 22. O rituximabe será administrado como agente terapêutico único em uma dosagem padrão de 375 mg/m2 infundida por via intravenosa no dia 1.
Três aplicações subseqüentes de agente terapêutico único de rituximabe serão administradas por via subcutânea em uma dose fixa de 1400 mg uma vez por semana durante 3 semanas nos dias 8, 15 e 22.
Outros nomes:
Os pacientes considerados de baixo risco receberão mais quatro aplicações de agente terapêutico único de rituximabe administrado por via subcutânea em dose fixa de 1400 mg uma vez a cada três semanas nos dias 50, 71, 92 e 113.
Outros nomes:
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Experimental: Alto risco
Todos os pacientes receberão rituximabe sc nos dias 1, 8, 15 e 22. O estadiamento intermediário será realizado por volta do dia 50.
Após o estadiamento provisório, os pacientes serão considerados de alto risco, se atingirem remissão parcial e forem IPI 3, 4 ou 5 no momento do diagnóstico de PTLD, se apresentarem doença estável ou se tiverem doença progressiva, mas não são receptores de coração ou transplantes pulmonares.
Os pacientes considerados de alto risco receberão mais quatro aplicações de rituximabe sc combinado com quimioterapia CHOP a cada 3 semanas nos dias 50, 71, 92 e 113.
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Todos os pacientes receberão 4 ciclos de rituximabe nos dias 1, 8, 15 e 22. O rituximabe será administrado como agente terapêutico único em uma dosagem padrão de 375 mg/m2 infundida por via intravenosa no dia 1.
Três aplicações subseqüentes de agente terapêutico único de rituximabe serão administradas por via subcutânea em uma dose fixa de 1400 mg uma vez por semana durante 3 semanas nos dias 8, 15 e 22.
Outros nomes:
Os pacientes considerados de alto risco receberão mais quatro aplicações de rituximabe administrado por via subcutânea na dose fixa de 1400 mg combinada com quimioterapia CHOP a cada 3 semanas nos dias 50, 71, 92 e 113.
A quimioterapia CHOP será administrada em doses padrão: ciclofosfamida 750 mg/m2, adriamicina 50 mg/m2, vincristina 1,4mg/m2 (dose total máxima: 2mg) e prednisona 100mg (dia 1 a 5 de cada ciclo).
Ciclofosfamida, adriamicina e vincristina serão infundidos por via intravenosa.
Prednison será administrado por via oral em dose única.
Nos dias 3-4 de cada ciclo de tratamento, uma dose única de 6 mg de Peg-GCSF ou doses repetitivas de 5 µg/kg de GCSF até a recuperação de WBC serão aplicadas por via subcutânea, conforme a prática institucional.
Outros nomes:
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Experimental: Muito alto risco
Todos os pacientes receberão rituximabe sc nos dias 1, 8, 15 e 22. O estadiamento intermediário será realizado por volta do dia 50.
Após o estadiamento intermediário, os receptores de transplante de coração e pulmão e os pacientes com uma combinação de órgãos transplantados, incluindo um transplante de coração ou pulmão, que apresentem progressão da doença durante a monoterapia com rituximabe ou no estadiamento intermediário serão considerados de risco muito alto.
Os pacientes considerados de muito alto risco receberão mais seis aplicações de rituximabe sc combinado com quimioterapia alternada com CHOP e DHAOx.
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Todos os pacientes receberão 4 ciclos de rituximabe nos dias 1, 8, 15 e 22. O rituximabe será administrado como agente terapêutico único em uma dosagem padrão de 375 mg/m2 infundida por via intravenosa no dia 1.
Três aplicações subseqüentes de agente terapêutico único de rituximabe serão administradas por via subcutânea em uma dose fixa de 1400 mg uma vez por semana durante 3 semanas nos dias 8, 15 e 22.
Outros nomes:
Os pacientes considerados de muito alto risco receberão mais seis aplicações de rituximabe sc na dose fixa de 1400 mg combinada com quimioterapia a cada 3 semanas.
A quimioterapia é CHOP nos dias 50, 92 e 134 (ciclofosfamida IV 750 mg/m2, adriamicina IV 50 mg/m2, vincristina IV 1,4mg/m2 (dose total máxima: 2mg) e prednisona PO 100mg (dia 1 a 5 de cada ciclos).
A quimioterapia é DHAOx nos dias 71, 113 e 155 (oxaliplatina (130 mg/m2, dia 1) e citarabina (ARA-C, 2x 1000 mg/m2 no dia 2) dexametasona PO (40 mg/m2, dia 1)), de acordo com a prática institucional.
Nos dias 3-4 de cada ciclo de tratamento, uma dose única de 6 mg de Peg-GCSF ou doses repetitivas de 5 µg/kg de GCSF até a recuperação de WBC serão aplicadas por via subcutânea, conforme a prática institucional.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida livre de eventos (EFS) de pacientes de baixo risco na intenção de tratar a população com as seguintes definições para baixo risco e evento:
Prazo: dois anos
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Tempo desde o início do tratamento até o evento com as seguintes definições para baixo risco e evento:
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dois anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Sobrevida geral
Prazo: Dois anos
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Dois anos
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Tempo para progressão
Prazo: dois anos
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dois anos
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Sobrevida livre de progressão
Prazo: dois anos
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dois anos
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Resposta em estadiamento provisório
Prazo: dia 50
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dia 50
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Resposta após tratamento completo
Prazo: três meses
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três meses
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Duração da resposta
Prazo: dois anos
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dois anos
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Mortalidade relacionada ao tratamento
Prazo: três meses
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três meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Prazo |
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Frequência de leucocitopenia de grau III e IV e infecções de grau III e IV por grupo de tratamento
Prazo: Dois anos
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Dois anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ralf U Trappe, Dr. med.-, Diako Bremen
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Trappe R, Oertel S, Leblond V, Mollee P, Sender M, Reinke P, Neuhaus R, Lehmkuhl H, Horst HA, Salles G, Morschhauser F, Jaccard A, Lamy T, Leithauser M, Zimmermann H, Anagnostopoulos I, Raphael M, Riess H, Choquet S; German PTLD Study Group; European PTLD Network. Sequential treatment with rituximab followed by CHOP chemotherapy in adult B-cell post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD): the prospective international multicentre phase 2 PTLD-1 trial. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):196-206. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70300-X. Epub 2011 Dec 13.
- Choquet S, Oertel S, LeBlond V, Riess H, Varoqueaux N, Dorken B, Trappe R. Rituximab in the management of post-transplantation lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation: proceed with caution. Ann Hematol. 2007 Aug;86(8):599-607. doi: 10.1007/s00277-007-0298-2. Epub 2007 May 24.
- Choquet S, Trappe R, Leblond V, Jager U, Davi F, Oertel S. CHOP-21 for the treatment of post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) following solid organ transplantation. Haematologica. 2007 Feb;92(2):273-4. doi: 10.3324/haematol.10595.
- Oertel SH, Verschuuren E, Reinke P, Zeidler K, Papp-Vary M, Babel N, Trappe RU, Jonas S, Hummel M, Anagnostopoulos I, Dorken B, Riess HB. Effect of anti-CD 20 antibody rituximab in patients with post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD). Am J Transplant. 2005 Dec;5(12):2901-6. doi: 10.1111/j.1600-6143.2005.01098.x.
- Zimmermann H, Koenecke C, Dreyling MH, Pott C, Duhrsen U, Hahn D, Meidenbauer N, Hauser IA, Rummel MJ, Wolf D, Heuser M, Schmidt C, Schlattmann P, Ritgen M, Siebert R, Oschlies I, Anagnostopoulos I, Trappe RU. Modified risk-stratified sequential treatment (subcutaneous rituximab with or without chemotherapy) in B-cell Post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) after Solid organ transplantation (SOT): the prospective multicentre phase II PTLD-2 trial. Leukemia. 2022 Oct;36(10):2468-2478. doi: 10.1038/s41375-022-01667-1. Epub 2022 Aug 16.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Inibidores Enzimáticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Moduladores de Tubulina
- Agentes Antimitóticos
- Moduladores de Mitose
- Glicocorticóides
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Agentes Antineoplásicos Fitogênicos
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da Topoisomerase
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Ciclofosfamida
- Oxaliplatina
- Rituximabe
- Prednisona
- Doxorrubicina
- Doxorrubicina lipossomal
- Citarabina
- Vincristina
Outros números de identificação do estudo
- DPTLDSG-IIT-PTLD-2
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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