En doseeskaleringsstudie av MLN7243 (TAK-243) hos voksne deltakere med avanserte solide svulster
28. november 2018 oppdatert av: Millennium Pharmaceuticals, Inc.
En fase 1, åpen etikett, multisenter, doseeskaleringsstudie for å vurdere sikkerheten og toleransen til MLN7243, en hemmer av ubiquitin-aktiverende enzym (UAE), hos voksne pasienter med avanserte solide svulster
Hensikten med denne studien er å evaluere sikkerhet og tolerabilitet (etablere maksimal tolerert dose [MTD], informere den anbefalte fase 2-dosen [RP2D], og identifisere de dosebegrensende toksisitetene [DLTs]) av MLN7243.
Studieoversikt
Status
Avsluttet
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en enkeltarms fase I-studie med flere doseringskohorter som nevnt nedenfor:
- Tidsplan A: MLN7243 1 mg
- Tidsplan A: MLN7243 2 mg
- Tidsplan A: MLN7243 4 mg
- Tidsplan A: MLN7243 8 mg
- Tidsplan A: MLN7243 12 mg
- Tidsplan A: MLN7243 18 mg
- Plan A: MLN7243 Homozygot mutant 4 mg
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
29
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Forente stater
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Forente stater
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Forente stater
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Forente stater
-
-
Texas
-
San Antonio, Texas, Forente stater
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år og eldre (VOKSEN, OLDER_ADULT)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier
Hver deltaker må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å bli registrert i studien:
- Mannlige eller kvinnelige deltakere 18 år eller eldre.
- Deltakerne må ha en histologisk bekreftet diagnose av en avansert, metastatisk ondartet solid svulst og må ha mislykket eller uttømt standardbehandlinger eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
- Deltakere med tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon.
- Alle deltakere må ha radiografisk påvisbare svulster med målbar sykdom som definert av RECIST (versjon 1.1).
- Deltakere som gjennomgår en biopsiprosedyre må ha tilgjengelige lesjoner som er trygge å biopsi.
- Gjenvunnet (det vil si mindre enn eller lik (<=) grad 1 toksisitet) fra de reversible effektene av tidligere antineoplastisk behandling, bortsett fra alopecia.
Kvinnelige deltakere som er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, kirurgisk sterile, eller samtykker i å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 4 måneder etter siste dose av studere stoffet, eller godta å praktisere ekte avholdenhet.
Mannlige deltakere som samtykker i å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden til og med 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet eller samtykker i å praktisere ekte avholdenhet.
- Egnet venetilgang for den studienkrevde blodprøvetakingen inkludert PK-prøvetaking.
Eksklusjonskriterier
Deltakere som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier skal ikke registreres i studien:
- Deltakere med klinisk signifikant pre-eksisterende hjertesvikt.
- Deltakere som er homozygote for ABCG2 (BCRP) c.421C større enn (>) 1 En polymorfisme vil bli ekskludert fra studien inntil sikkerheten til minimum av de første 3 dosenivåene er karakterisert og sponsoren bekrefter at slike deltakere kan registreres ved doser som er minst 3 ganger lavere enn den sist bestemte sikre og tolerable dosen blant minst 3 dosebegrensende toksisiteter (DLT)-evaluerbare ikke-homozygote deltakere.
- Deltakere med kjente lesjoner i sentralnervesystemet (CNS) er ekskludert. Systemisk antineoplastisk behandling eller undersøkelsesmidler innen 21 dager før første dose av studiemedikamentet.
- Strålebehandling innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet er ikke tillatt bortsett fra begrenset feltstrålebehandling for palliative bensmerter.
For deltakere der tumorbiopsier er nødvendig eller forespurt:
- Eventuelle kjente koagulasjonsavvik som vil kontraindisere tumorbiopsiprosedyren.
- Pågående behandling med antikoagulantia eller blodplatehemmende midler (for eksempel aspirin, klopidogrel [Plavix®], heparin eller warfarin).
- Større operasjon innen 28 dager før første dose av MLN7243.
- Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft.
- Eventuelle tegn på aktiv infeksjon eller antibiotikabehandling innen 14 dager før første dose av MLN7243.
- Kjent humant immunsviktvirus (HIV) positivitet eller AIDS-relatert sykdom, hepatitt B-virus og hepatitt C-virus.
- Deltakere hvis vekt er mindre enn (<) 40 kilogram (kg).
- Anamnese med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, for eksempel alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom.
- Kvinnelige deltakere som ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose studiemedisin.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
- Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Tidsplan A: MLN7243 1 mg
MLN7243 1 milligram (mg), infusjon, intravenøst over 10 minutter, på dag 1, 4, 8 og 11 etterfulgt av 10 dagers hvile i en 21-dagers behandlingssyklus i maksimalt 12 måneder, eller inntil symptomatisk forverring eller sykdomsprogresjon (PD) eller seponering av studien av en annen grunn, eller til studien er stoppet.
|
Doseeskaleringsstadium Plan A: Intravenøs infusjon på dag 1, 4, 8, 11 for en 21-dagers behandlingssyklus. Tidsplan B: Intravenøs infusjon på dag 1, 8, 15 for en 28-dagers behandlingssyklus. Doseutvidelsesstadiet: MLN7243 vil bli administrert etter plan A (dosering to ganger i uken, 21 dager) og/eller B (en gang i uken, 28 dagers dosering).
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Tidsplan A: MLN7243 2 mg
MLN7243 2 mg, infusjon, intravenøst over 10 minutter, på dag 1, 4, 8 og 11 etterfulgt av 10 dagers hvile i en 21-dagers behandlingssyklus i maksimalt 12 måneder, eller inntil symptomatisk forverring eller PD, eller seponering av studiet av annen grunn, eller inntil studiet er stoppet.
|
Doseeskaleringsstadium Plan A: Intravenøs infusjon på dag 1, 4, 8, 11 for en 21-dagers behandlingssyklus. Tidsplan B: Intravenøs infusjon på dag 1, 8, 15 for en 28-dagers behandlingssyklus. Doseutvidelsesstadiet: MLN7243 vil bli administrert etter plan A (dosering to ganger i uken, 21 dager) og/eller B (en gang i uken, 28 dagers dosering).
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Tidsplan A: MLN7243 4 mg
MLN7243 4 mg, infusjon, intravenøst over 10 minutter, på dag 1, 4, 8 og 11 etterfulgt av 10 dagers hvile i en 21-dagers behandlingssyklus i maksimalt 12 måneder, eller inntil symptomatisk forverring eller PD eller seponering studiet av en annen grunn, eller inntil studiet er stoppet.
|
Doseeskaleringsstadium Plan A: Intravenøs infusjon på dag 1, 4, 8, 11 for en 21-dagers behandlingssyklus. Tidsplan B: Intravenøs infusjon på dag 1, 8, 15 for en 28-dagers behandlingssyklus. Doseutvidelsesstadiet: MLN7243 vil bli administrert etter plan A (dosering to ganger i uken, 21 dager) og/eller B (en gang i uken, 28 dagers dosering).
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Tidsplan A: MLN7243 8 mg
MLN7243 8 mg, infusjon, intravenøst over 10 minutter, på dag 1, 4, 8 og 11 etterfulgt av 10 dagers hvile i en 21-dagers behandlingssyklus i maksimalt 12 måneder, eller inntil symptomatisk forverring eller PD eller seponering studiet av en annen grunn, eller inntil studiet er stoppet.
|
Doseeskaleringsstadium Plan A: Intravenøs infusjon på dag 1, 4, 8, 11 for en 21-dagers behandlingssyklus. Tidsplan B: Intravenøs infusjon på dag 1, 8, 15 for en 28-dagers behandlingssyklus. Doseutvidelsesstadiet: MLN7243 vil bli administrert etter plan A (dosering to ganger i uken, 21 dager) og/eller B (en gang i uken, 28 dagers dosering).
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Tidsplan A: MLN7243 12 mg
MLN7243 12 mg, infusjon, intravenøst over 10 minutter, på dag 1, 4, 8 og 11 etterfulgt av 10 dagers hvile i en 21-dagers behandlingssyklus i maksimalt 12 måneder, eller inntil symptomatisk forverring eller PD eller seponering studiet av en annen grunn, eller inntil studiet er stoppet.
|
Doseeskaleringsstadium Plan A: Intravenøs infusjon på dag 1, 4, 8, 11 for en 21-dagers behandlingssyklus. Tidsplan B: Intravenøs infusjon på dag 1, 8, 15 for en 28-dagers behandlingssyklus. Doseutvidelsesstadiet: MLN7243 vil bli administrert etter plan A (dosering to ganger i uken, 21 dager) og/eller B (en gang i uken, 28 dagers dosering).
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Tidsplan A: MLN7243 18 mg
MLN7243 18 mg, infusjon, intravenøst over 10 minutter, på dag 1, 4, 8 og 11 etterfulgt av 10 dagers hvile i en 21-dagers behandlingssyklus i maksimalt 12 måneder, eller til symptomatisk forverring eller PD eller seponering studiet av en annen grunn, eller inntil studiet er stoppet.
|
Doseeskaleringsstadium Plan A: Intravenøs infusjon på dag 1, 4, 8, 11 for en 21-dagers behandlingssyklus. Tidsplan B: Intravenøs infusjon på dag 1, 8, 15 for en 28-dagers behandlingssyklus. Doseutvidelsesstadiet: MLN7243 vil bli administrert etter plan A (dosering to ganger i uken, 21 dager) og/eller B (en gang i uken, 28 dagers dosering).
Andre navn:
|
|
EKSPERIMENTELL: Plan A: MLN7243 Homozygot mutant 4 mg
MLN7243 homozygot mutant 4 mg, infusjon, intravenøst over 10 minutter, på dag 1, 4, 8 og 11 etterfulgt av 10 dagers hvile i en 21-dagers behandlingssyklus i maksimalt 12 måneder, eller til symptomatisk forverring eller PD eller seponering av studiet av annen grunn, eller inntil studiet er stoppet.
|
Doseeskaleringsstadium Plan A: Intravenøs infusjon på dag 1, 4, 8, 11 for en 21-dagers behandlingssyklus. Tidsplan B: Intravenøs infusjon på dag 1, 8, 15 for en 28-dagers behandlingssyklus. Doseutvidelsesstadiet: MLN7243 vil bli administrert etter plan A (dosering to ganger i uken, 21 dager) og/eller B (en gang i uken, 28 dagers dosering).
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Antall deltakere som rapporterer en eller flere behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE) og alvorlige bivirkninger (SAE)
Tidsramme: Baseline opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (syklus 10 dag 41)
|
Baseline opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (syklus 10 dag 41)
|
|
Antall deltakere med laboratorierelaterte TEAE etter systemorganklasse (SOC)
Tidsramme: Baseline opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (syklus 10 dag 41)
|
Baseline opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (syklus 10 dag 41)
|
|
Antall deltakere med vitaltegnrelaterte TEAEer etter foretrukket termin (PT)
Tidsramme: Baseline opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (syklus 10 dag 41)
|
Baseline opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (syklus 10 dag 41)
|
|
Antall deltakere med klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter
Tidsramme: Syklus 1 dag 1 opp til syklus 1 dag 11
|
Syklus 1 dag 1 opp til syklus 1 dag 11
|
|
Antall deltakere med klinisk signifikante ekkokardiogramavvik
Tidsramme: Syklus 1 dag 2 opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (syklus 10 dag 41)
|
Syklus 1 dag 2 opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (syklus 10 dag 41)
|
|
Antall deltakere med TEAE relatert til Tropinin I og T
Tidsramme: Baseline opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (syklus 10 dag 41)
|
Baseline opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (syklus 10 dag 41)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ceoi: Plasmakonsentrasjon ved slutten av infusjon for TAK-243
Tidsramme: Syklus 1 dag 1 og 11: pre-infusjon til slutten av infusjonen (opptil 10 minutter)
|
Syklus 1 dag 1 og 11: pre-infusjon til slutten av infusjonen (opptil 10 minutter)
|
|
|
AUClast: Areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven fra tid 0 til tidspunkt for siste kvantifiserbare konsentrasjon for TAK-243
Tidsramme: Syklus 1 Dag 1 før dose og ved flere tidspunkt (opptil 48 timer) etter dose; Syklus 1 dag 11 før dose og ved flere tidspunkter (opptil 72 timer) etter dose
|
Syklus 1 Dag 1 før dose og ved flere tidspunkt (opptil 48 timer) etter dose; Syklus 1 dag 11 før dose og ved flere tidspunkter (opptil 72 timer) etter dose
|
|
|
AUCτ: Areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven over doseringsintervallet for TAK-243
Tidsramme: Syklus 1 Dag 1 før dose og ved flere tidspunkt (opptil 48 timer) etter dose; Syklus 1 dag 11 før dose og ved flere tidspunkter (opptil 72 timer) etter dose
|
Syklus 1 Dag 1 før dose og ved flere tidspunkt (opptil 48 timer) etter dose; Syklus 1 dag 11 før dose og ved flere tidspunkter (opptil 72 timer) etter dose
|
|
|
AUC∞: Areal under plasmakonsentrasjon-tidskurven fra tid 0 til uendelig for TAK-243
Tidsramme: Syklus 1 Dag 1 før dose og ved flere tidspunkt (opptil 48 timer) etter dose; Syklus 1 dag 11 før dose og ved flere tidspunkter (opptil 72 timer) etter dose
|
Syklus 1 Dag 1 før dose og ved flere tidspunkt (opptil 48 timer) etter dose; Syklus 1 dag 11 før dose og ved flere tidspunkter (opptil 72 timer) etter dose
|
|
|
CL: Total clearance etter intravenøs administrasjon for TAK-243
Tidsramme: Syklus 1 Dag 1 før dose og ved flere tidspunkt (opptil 48 timer) etter dose; Syklus 1 dag 11 før dose og ved flere tidspunkter (opptil 72 timer) etter dose
|
Syklus 1 Dag 1 før dose og ved flere tidspunkt (opptil 48 timer) etter dose; Syklus 1 dag 11 før dose og ved flere tidspunkter (opptil 72 timer) etter dose
|
|
|
Vss: Distribusjonsvolum ved Steady State for TAK-243
Tidsramme: Syklus 1 Dag 1 før dose og ved flere tidspunkt (opptil 48 timer) etter dose; Syklus 1 dag 11 før dose og ved flere tidspunkter (opptil 72 timer) etter dose
|
Syklus 1 Dag 1 før dose og ved flere tidspunkt (opptil 48 timer) etter dose; Syklus 1 dag 11 før dose og ved flere tidspunkter (opptil 72 timer) etter dose
|
|
|
Aet: Mengde TAK-243 utskilles uendret i urin
Tidsramme: Syklus 1 Dag 1; Syklus 1 Dag 11
|
Syklus 1 Dag 1; Syklus 1 Dag 11
|
|
|
Fet: Prosentandel av TAK-243 utskilt uendret i urin
Tidsramme: Syklus 1 Dag 1; Syklus 1 Dag 11
|
Syklus 1 Dag 1; Syklus 1 Dag 11
|
|
|
Terminal fase eliminering halveringstid (T1/2) for TAK-243
Tidsramme: Syklus 1 Dag 1 før dose og ved flere tidspunkt (opptil 48 timer) etter dose; Syklus 1 dag 11 før dose og ved flere tidspunkter (opptil 72 timer) etter dose
|
Syklus 1 Dag 1 før dose og ved flere tidspunkt (opptil 48 timer) etter dose; Syklus 1 dag 11 før dose og ved flere tidspunkter (opptil 72 timer) etter dose
|
|
|
Endring fra baseline i immunhistokjemi (IHC) biomarkører i tumorbiopsier ved syklus 1 dag 12 (C1D12) som vurdert av histologisk poengsum (H-score)
Tidsramme: Grunnlinje og syklus 1 Dag 12
|
De farmakodynamiske IHC-biomarkørene inkluderte polyubiquitin-markør og ubquityl (Ub)-histon H2B-markør.
H-score var en sammensatt poengsum som besto av intensitet og prosentandel av farging og ble brukt for å vurdere mengden protein eller fosfoprotein som var tilstede i en biopsiprøve.
Den sammensatte poengsummen oppnådd med H-score er utledet ved å summere prosentene av cellefarging ved hver intensitet multiplisert med den vektede intensiteten av farging (0, 1+, 2+, 3+; der 3+ indikerer den sterkeste fargingen, 2+ indikerer middels farging, 1+ indikerer svak farging, og 0 indikerer ingen farging).
Den sammensatte H-skåren varierer fra 0 til 300, med en score på 0 som representerer fraværet av noe av målproteinet og en H-score på 300 som representerer maksimal farging og intensitet av målproteinet.
|
Grunnlinje og syklus 1 Dag 12
|
|
Endring fra baseline i IHC-biomarkører i tumorbiopsier ved C1D12 vurdert av positiv indeks
Tidsramme: Grunnlinje og syklus 1 Dag 12
|
De farmakodynamiske IHC-biomarkørene inkluderte polyubiquitin-markør og Ub-histone H2B-markør.
Positiv indeks ble beregnet ved å ta antall positive celler over det totale antallet celler.
|
Grunnlinje og syklus 1 Dag 12
|
|
Prosentandel av deltakere med best samlet respons
Tidsramme: Baseline frem til slutten av studiet (ca. 7 måneder)
|
Beste samlede respons for deltaker er best observert post-baseline sykdomsrespons i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier.
Fullstendig respons (CR): Forsvinning av alle mållesjoner.
Alle patologiske lymfeknuter (enten mål og ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til mindre enn (<) 10 millimeter (mm).
Delvis respons (PR): minst 30 prosent (%) reduksjon i summen av diameteren til mållesjonene, med utgangspunkt i summen av diameteren som referanse.
Stabil sykdom (SD): Verken tilstrekkelig krymping til å kvalifisere for PR eller tilstrekkelig økning til å kvalifisere for PD, tatt som referanse minste sum av diameter; PD: minst 20 % økning i summen av diameteren til mållesjonene, med den minste summen i studien som referanse (dette inkluderer baseline-summen hvis den er den minste i studien).
I tillegg til en relativ økning på 20 %, skal sum også vise en absolutt økning på minst mm.
Utseendet til 1 eller flere nye lesjoner regnes også som progresjon.
|
Baseline frem til slutten av studiet (ca. 7 måneder)
|
|
Varighet av svar
Tidsramme: Baseline frem til slutten av studiet (ca. 7 måneder)
|
Varigheten av enhver respons (CR eller PR) ble definert som tiden (i både dager og måneder) fra datoen for første dokumenterte respons i henhold til etterforskerens responsvurdering til datoen for første progressive sykdom etter den første dokumenterte responsen eller, hvis deltakeren avbryter behandlingen, datoen for siste sykdomsvurdering i henhold til RECIST versjon 1.1.
CR: Forsvinning av alle mållesjoner.
Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål og ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm.
PR: minst 30 % reduksjon i summen av diameteren til mållesjonene, med utgangspunkt i summen av diameteren som referanse.
|
Baseline frem til slutten av studiet (ca. 7 måneder)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (FAKTISKE)
31. januar 2014
Primær fullføring (FAKTISKE)
9. november 2016
Studiet fullført (FAKTISKE)
9. november 2016
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
18. desember 2013
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
22. januar 2014
Først lagt ut (ANSLAG)
24. januar 2014
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
14. mars 2019
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
28. november 2018
Sist bekreftet
1. november 2018
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- C33001
- U1111-1203-6359 (ANNEN: WHO)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .