Sikkerhets- og effektstudie av TPI 287 + Avastin hos voksne med glioblastom som utviklet seg etter tidligere Avastin-terapi

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk påvist GBM
2. Sykdomsprogresjon etter stråling og TMZ
3. 1. progresjon av GBM på et regime som inneholder bevacizumab eller innen 8 uker etter seponering av bevacizumab. I begge tilfeller må den ha mottatt minst 8 uker (4 infusjoner) med bevacizumab.
4. Baseline MR må utføres etter at pasienten har tegn på informert samtykke (ICF), innen 17 dager etter dag 1, og på steroiddosering som har vært stabil eller synkende i minst 5 dager
5. Nylig reseksjon av tilbakevendende eller progressiv svulst tillatt så lenge det har gått minst 4 uker fra operasjonsdatoen og forsøkspersonen har kommet seg etter operasjonen
6. Forventet levealder >12 uker
7. Atten år eller eldre
8. KPS lik eller større enn 70

9. Gjenopprettet fra toksiske effekter av tidligere behandling til < Grad 2 toksisitet per National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) før dag 1. Minimumsvarighet som kreves mellom tidligere behandling og dag 1 er:

   1. Minst 12 uker fra avsluttet strålebehandling, bortsett fra hvis det er utvetydige bevis for tilbakefall av svulsten, i så fall minst 4 uker
   2. 4 uker fra tidligere cellegiftbehandling
   3. 4 uker fra tidligere eksperimentelt legemiddel
   4. 6 uker fra nitrosoureas
   5. 3 uker fra prokarbazin
   6. 1 uke for ikke-cytotoksiske midler (f.eks. interferon, tamoxifen og cis-retinsyre)
   7. 14 dager fra siste dose av bevacizumab
10. Tilstrekkelig benmargsfunksjon [absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1 500/mm3 & blodplateantall på > 100 000/mm3], adekvat leverfunksjon [alaninaminotransferase (ALT) & aspartataminotransferase (AST) <3 x øvre normalgrense (ULN), alkalisk fosfatase <2 x ULN, & total bilirubin <1,5 mg/dL], og adekvat nyrefunksjon (BUN & kreatinin <1,5 x ULN)
11. Minimum hemoglobin på 9 g/dL
12. Menn og kvinner i fertil alder må godta å avstå fra sex eller bruke en adekvat prevensjonsmetode under studiens varighet og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet
13. Signert og datert ICF før screeningevalueringer

Ekskluderingskriterier:

1. Radiografisk bevis på kontrastforsterkende svulst som krysser midtlinjen, leptomeningeal spredning, gliomatosis cerebri eller infratentoriell svulst
2. Bevis eller mistanke om sykdom som er metastaserende til steder fjernt fra supratentorial hjerne
3. Tidligere behandling med andre medisiner mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) enn bevacizumab
4. Tidligere behandling med tyrosinkinasehemmere rettet mot VEGF, blodplateavledet vekstfaktor, fibroblastvekstfaktor, tyrosinkinase med immunglobulinlignende og epidermale vekstfaktorlignende domener 2 (TIE-2), eller angiopoietin (eller deres reseptorer)
5. Tidligere behandling med histon-deacetylase-hemmere eller pattedyrmål av rapamycin (mTOR)-hemmere
6. Tidligere behandling med TPI 287
7. Behandling med enzyminduserende antiepileptiske midler innen 2 uker før dag 1
8. Behandling med legemidler eller urtetilskudd kjent for å være sterke hemmere/induktorer av cytokrom P450 3A4 eller 2C8 innen 2 uker før dag 1
9. Fikk mer enn én strålebehandlingskur eller mer enn en total dose på 65 Gy. Kan ha mottatt strålekirurgi som en del av innledende terapi; dosen teller imidlertid mot totaldosegrensen.
10. Tidligere taxan-, vinkristin- eller andre mikrotubuli-hemmere kjemoterapier for behandling av GBM eller annen malignitet
11. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1 eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studiet
12. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før dag 1

13. Enhver tilstand, inkludert tilstedeværelsen av klinisk signifikante laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien eller forstyrrer evnen til å tolke data fra studien, inkludert:

    1. Aktiv infeksjon inkludert kjent AIDS eller hepatitt C eller med feber ≥38,5°C innen 3 dager før studieregistrering
    2. Sykdommer eller tilstander som skjuler toksisitet eller farlig endrer legemiddelmetabolismen
    3. Alvorlig sammenfallende medisinsk sykdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt)
14. Enhver alvorlig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen i å gi informert samtykke
15. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg)
16. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
17. New York Heart Association grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt
18. Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før dag 1
19. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før dag 1
20. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1
21. Anamnese med hemoptyse (≥ 1/2 teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned før dag 1
22. Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
23. Grad 2 eller høyere perifer nevropati per NCI CTCAE
24. Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforasjon innen 6 måneder før dag 1
25. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
26. Proteinuri ved screening. Forsøkspersoner med et protein på peilepinnen i urin ≥ 2+ ved screening vil gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤ 1 g protein i løpet av 24 timer for å være kvalifisert.
27. Kjent overfølsomhet overfor alle inaktive ingredienser i bevacizumab
28. Kjent overfølsomhet overfor alle inaktive ingredienser i TPI 287
29. Graviditet (positiv graviditetstest) eller amming
30. Manglende evne til å overholde protokoll eller studieprosedyrer
31. Tidligere eller nå registrert i protokoll nr. TPI-287-17