Estudo de segurança e eficácia de TPI 287 + Avastin em adultos com glioblastoma que progrediram após terapia anterior com Avastin

Critério de inclusão:

1. GBM comprovado histologicamente
2. Progressão da doença após radiação e TMZ
3. 1ª progressão de GBM em esquema contendo bevacizumabe ou dentro de 8 semanas após a descontinuação de bevacizumabe. Em ambos os casos, deve ter recebido no mínimo 8 semanas (4 infusões) de bevacizumabe.
4. A ressonância magnética de linha de base deve ser realizada após o sujeito assinar o formulário de consentimento informado (TCLE), dentro de 17 dias a partir do dia 1, e com a dosagem de esteróides estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias
5. Ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo permitida desde que pelo menos 4 semanas tenham decorrido desde a data da cirurgia e o indivíduo tenha se recuperado da cirurgia
6. Expectativa de vida > 12 semanas
7. Dezoito anos ou mais
8. KPS igual ou superior a 70

9. Recuperado de efeitos tóxicos da terapia anterior para toxicidade < Grau 2 de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) antes do Dia 1. A duração mínima necessária entre a terapia anterior e o Dia 1 é:

   1. Pelo menos 12 semanas após o término da radioterapia, exceto se houver evidência inequívoca de recorrência do tumor, caso em que pelo menos 4 semanas
   2. 4 semanas a partir da terapia citotóxica anterior
   3. 4 semanas a partir da droga experimental anterior
   4. 6 semanas de nitrosouréias
   5. 3 semanas de procarbazina
   6. 1 semana para agentes não citotóxicos (por exemplo, interferon, tamoxifeno e ácido cis-retinóico)
   7. 14 dias a partir da última dose de bevacizumabe
10. Função adequada da medula óssea [contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.500/mm3 e contagem de plaquetas > 100.000/mm3], função hepática adequada [alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <3 x limite superior normal (LSN), fosfatase alcalina <2 x LSN e bilirrubina total <1,5 mg/dL] e função renal adequada (BUN e creatinina <1,5 x LSN)
11. Hemoglobina mínima de 9 g/dL
12. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em se abster de sexo ou usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo
13. ICF assinado e datado antes das avaliações de Triagem

Critério de exclusão:

1. Evidência radiográfica de tumor com contraste cruzando a linha média, disseminação leptomeníngea, gliomatose cerebral ou tumor infratentorial
2. Evidência ou suspeita de doença metastática para locais remotos do cérebro supratentorial
3. Tratamento prévio com drogas anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) além de bevacizumabe
4. Tratamento prévio com inibidores de tirosina quinase direcionados a VEGF, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento de fibroblastos, tirosina quinase com domínios semelhantes a imunoglobulina e a fator de crescimento epidérmico 2 (TIE-2) ou angiopoietina (ou seus receptores)
5. Tratamento prévio com inibidores da histona desacetilase ou inibidores do alvo mamífero da rapamicina (mTOR)
6. Tratamento prévio com TPI 287
7. Tratamento com drogas antiepilépticas indutoras enzimáticas dentro de 2 semanas antes do dia 1
8. Tratamento com medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes inibidores/indutores do citocromo P450 3A4 ou 2C8 dentro de 2 semanas antes do Dia 1
9. Recebeu mais de um ciclo de radioterapia ou mais de uma dose total de 65 Gy. Pode ter recebido radiocirurgia como parte da terapia inicial; no entanto, a dose conta em relação ao limite de dose total.
10. Taxano anterior, vincristina ou outras quimioterapias inibidoras de microtúbulos para tratamento de GBM ou outra malignidade
11. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia 1 ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o estudo
12. Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, no prazo de 7 dias antes do Dia 1

13. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais clinicamente significativas, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo ou confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo, incluindo:

    1. Infecção ativa incluindo AIDS ou Hepatite C conhecida ou com febre ≥38,5°C dentro de 3 dias antes da inscrição no estudo
    2. Doenças ou condições que obscurecem a toxicidade ou alteram perigosamente o metabolismo da droga
    3. Doença médica intercorrente grave (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática)
14. Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de fornecer consentimento informado
15. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg)
16. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
17. New York Heart Association Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva
18. História de infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao Dia 1
19. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do Dia 1
20. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia 1
21. História de hemoptise (≥ 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do Dia 1
22. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
23. Neuropatia periférica de grau 2 ou superior por NCI CTCAE
24. História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao Dia 1
25. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
26. Proteinúria na Triagem. Indivíduos com uma vareta de urina com proteína ≥ 2+ na Triagem serão submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤ 1g de proteína em 24 horas para serem elegíveis.
27. Hipersensibilidade conhecida a qualquer ingrediente inativo de bevacizumabe
28. Hipersensibilidade conhecida a qualquer ingrediente inativo do TPI 287
29. Gravidez (teste de gravidez positivo) ou lactação
30. Incapacidade de cumprir o protocolo ou os procedimentos do estudo
31. Anteriormente ou atualmente inscrito no Protocolo nº TPI-287-17