Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von TPI 287 + Avastin bei Erwachsenen mit Glioblastom, das nach vorheriger Avastin-Therapie fortschritt

Einschlusskriterien:

1. Histologisch nachgewiesenes GBM
2. Krankheitsverlauf nach Bestrahlung & TMZ
3. 1. Progression des GBM unter Bevacizumab-haltigem Regime oder innerhalb von 8 Wochen nach Absetzen von Bevacizumab. In jedem Fall muss Bevacizumab mindestens 8 Wochen (4 Infusionen) erhalten worden sein.
4. Eine Baseline-MRT muss durchgeführt werden, nachdem der Proband innerhalb von 17 Tagen nach Tag 1 eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnet hat, und bei einer Steroiddosis, die seit mindestens 5 Tagen stabil ist oder abnimmt
5. Kürzliche Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors erlaubt, solange mindestens 4 Wochen seit dem Datum der Operation vergangen sind und sich der Patient von der Operation erholt hat
6. Lebenserwartung >12 Wochen
7. Achtzehn Jahre alt oder älter
8. KPS gleich oder größer als 70

9. Genesung von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf Toxizität < Grad 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) vor Tag 1. Erforderliche Mindestdauer zwischen vorheriger Therapie und Tag 1:

   1. Mindestens 12 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie, es sei denn, es gibt eindeutige Hinweise auf ein Wiederauftreten des Tumors, in diesem Fall mindestens 4 Wochen
   2. 4 Wochen nach vorheriger zytotoxischer Therapie
   3. 4 Wochen nach dem vorherigen experimentellen Medikament
   4. 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen
   5. 3 Wochen von Procarbazin
   6. 1 Woche für nicht zytotoxische Mittel (z. B. Interferon, Tamoxifen und cis-Retinsäure)
   7. 14 Tage nach der letzten Bevacizumab-Dosis
10. Angemessene Knochenmarkfunktion [absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/mm3 & Thrombozytenzahl von > 100.000/mm3], adäquate Leberfunktion [Alanin-Aminotransferase (ALT) & Aspartat-Aminotransferase (AST) < 3 x Obergrenze normal (ULN), alkalische Phosphatase < 2 x ULN, & Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dL], & adäquate Nierenfunktion (BUN & Kreatinin < 1,5 x ULN)
11. Minimaler Hämoglobinwert von 9 g/dL
12. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Sex zu verzichten oder eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
13. Signiert und datiert ICF vor Screening-Bewertungen

Ausschlusskriterien:

1. Röntgennachweis eines kontrastverstärkenden Tumors, der die Mittellinie überschreitet, leptomeningeale Ausbreitung, Gliomatosis cerebri oder infratentorieller Tumor
2. Anzeichen oder Verdacht auf Metastasen der Krankheit an Stellen, die vom supratentoriellen Gehirn entfernt sind
3. Vorherige Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) als Bevacizumab
4. Vorherige Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, die auf VEGF, plättchenbasierten Wachstumsfaktor, Fibroblasten-Wachstumsfaktor, Tyrosinkinase mit Immunglobulin-ähnlichen und epidermalen Wachstumsfaktor-ähnlichen Domänen 2 (TIE-2) oder Angiopoietin (oder deren Rezeptoren) abzielen
5. Vorbehandlung mit Histon-Deacetylase-Inhibitoren oder Säugetier-Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren
6. Vorbehandlung mit TPI 287
7. Behandlung mit enzyminduzierenden Antiepileptika innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1
8. Behandlung mit Arzneimitteln oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, die bekanntermaßen starke Inhibitoren/Induktoren von Cytochrom P450 3A4 oder 2C8 sind, innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1
9. Erhielt mehr als eine Strahlentherapie oder mehr als eine Gesamtdosis von 65 Gy. Kann eine Radiochirurgie als Teil der Ersttherapie erhalten haben; Die Dosis wird jedoch mit der Gesamtdosisgrenze verrechnet.
10. Vorherige Taxan-, Vincristin- oder andere Mikrotubuli-Inhibitor-Chemotherapien zur Behandlung von GBM oder anderen Malignitäten
11. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während des Studiums
12. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1

13. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins klinisch signifikanter Laboranomalien, der den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt, einschließlich:

    1. Aktive Infektion einschließlich bekannter AIDS oder Hepatitis C oder mit Fieber ≥38,5 °C innerhalb von 3 Tagen vor Studieneinschluss
    2. Krankheiten oder Zustände, die die Toxizität verschleiern oder den Arzneimittelstoffwechsel gefährlich verändern
    3. Schwere interkurrente medizinische Erkrankung (z. B. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz)
14. Jede ernsthafte Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, eine Einverständniserklärung abzugeben
15. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg)
16. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
17. Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association
18. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
19. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
20. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, die eine chirurgische Reparatur erfordert oder kürzlich periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
21. Vorgeschichte von Hämoptyse (≥ 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Tag 1
22. Nachweis einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Gerinnungsstörung (bei fehlender therapeutischer Antikoagulation)
23. Grad 2 oder höher periphere Neuropathie gemäß NCI CTCAE
24. Anamnese einer Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
25. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
26. Proteinurie beim Screening. Probanden mit einem Urinteststreifen-Protein ≥ 2+ beim Screening werden einer 24-Stunden-Urinsammlung unterzogen und müssen innerhalb von 24 Stunden ≤ 1 g Protein nachweisen, um teilnahmeberechtigt zu sein.
27. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der inaktiven Bestandteile von Bevacizumab
28. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen inaktiven Inhaltsstoff von TPI 287
29. Schwangerschaft (positiver Schwangerschaftstest) oder Stillzeit
30. Unfähigkeit, das Protokoll oder die Studienverfahren einzuhalten
31. Zuvor oder derzeit im Protokoll Nr. TPI-287-17 registriert