Säkerhets- och effektstudie av TPI 287 + Avastin hos vuxna med glioblastom som utvecklats efter tidigare Avastin-terapi

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bevisad GBM
2. Sjukdomsprogression efter strålning & TMZ
3. Första progression av GBM med bevacizumab-innehållande regim eller inom 8 veckor efter avslutad behandling med bevacizumab. I båda fallen måste den ha fått minst 8 veckor (4 infusioner) av bevacizumab.
4. Baslinje-MR måste utföras efter att patienten har undertecknat informerat samtycke (ICF), inom 17 dagar från dag 1, och på en steroiddos som har varit stabil eller minskat i minst 5 dagar
5. Nylig resektion av återkommande eller progressiv tumör tillåten så länge som minst 4 veckor har förflutit från operationsdatum och patienten har återhämtat sig från operationen
6. Förväntad livslängd >12 veckor
7. Arton år eller äldre
8. KPS lika med eller större än 70

9. Återhämtad från toxiska effekter av tidigare behandling till < Grad 2 toxicitet per National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) före dag 1. Minsta varaktighet som krävs mellan tidigare behandling och dag 1 är:

   1. Minst 12 veckor efter avslutad strålbehandling utom om det finns otvetydiga bevis för tumörrecidiv i vilket fall minst 4 veckor
   2. 4 veckor efter föregående cellgiftsbehandling
   3. 4 veckor från tidigare experimentellt läkemedel
   4. 6 veckor från nitrosoureas
   5. 3 veckor från prokarbazin
   6. 1 vecka för icke-cytotoxiska medel (t.ex. interferon, tamoxifen och cis-retinsyra)
   7. 14 dagar efter sista dosen av bevacizumab
10. Tillräcklig benmärgsfunktion [absolut neutrofilantal (ANC) > 1 500/mm3 & trombocytantal på > 100 000/mm3], adekvat leverfunktion [alaninaminotransferas (ALT) & aspartataminotransferas (ASAT) <3 x övre normalgräns (ULN), alkaliskt fosfatas <2 x ULN, & totalt bilirubin <1,5 mg/dL], och adekvat njurfunktion (BUN & kreatinin <1,5 x ULN)
11. Minsta hemoglobin på 9 g/dL
12. Fertila män och kvinnor måste gå med på att avstå från sex eller använda en adekvat preventivmetod under studiens varaktighet och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet
13. Signerad och daterad ICF före screeningutvärderingar

Exklusions kriterier:

1. Radiografiska bevis på kontrasthöjande tumör som korsar mittlinjen, leptomeningeal spridning, gliomatosis cerebri eller infratentoriell tumör
2. Bevis eller misstanke om sjukdom som metastaserar till platser långt från supratentoriell hjärna
3. Tidigare behandling med andra läkemedel mot vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) än bevacizumab
4. Tidigare behandling med tyrosinkinashämmare riktade mot VEGF, trombocythärledd tillväxtfaktor, fibroblasttillväxtfaktor, tyrosinkinas med immunglobulinliknande och epidermal tillväxtfaktorliknande domäner 2 (TIE-2), eller angiopoietin (eller deras receptorer)
5. Tidigare behandling med histon-deacetylashämmare eller däggdjursmål för rapamycin (mTOR)-hämmare
6. Tidigare behandling med TPI 287
7. Behandling med enzyminducerande antiepileptika inom 2 veckor före dag 1
8. Behandling med läkemedel eller växtbaserade kosttillskott kända för att vara starka hämmare/inducerare av cytokrom P450 3A4 eller 2C8 inom 2 veckor före dag 1
9. Fick mer än en strålbehandlingskur eller mer än en total dos på 65 Gy. Kan ha genomgått strålkirurgi som en del av initial terapi; dock räknas dosen mot total dosgräns.
10. Tidigare taxan-, vinkristin- eller andra mikrotubulihämmare kemoterapier för behandling av GBM eller annan malignitet
11. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1 eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studietiden
12. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före dag 1

13. Alla tillstånd, inklusive förekomsten av kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien eller förvirrar förmågan att tolka data från studien, inklusive:

    1. Aktiv infektion inklusive känd AIDS eller hepatit C eller med feber ≥38,5°C inom 3 dagar före studieregistrering
    2. Sjukdomar eller tillstånd som döljer toxicitet eller farligt förändrar läkemedelsmetabolism
    3. Allvarlig interkurrent medicinsk sjukdom (t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt)
14. Alla allvarliga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra patienten från att ge informerat samtycke
15. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck >140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg)
16. Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
17. New York Heart Association grad II eller högre hjärtsvikt
18. Anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före dag 1
19. Anamnes på stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före dag 1
20. Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före dag 1
21. Historik av hemoptys (≥ 1/2 tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad före dag 1
22. Bevis på blödningsdiates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
23. Grad 2 eller högre perifer neuropati per NCI CTCAE
24. Historik med bukfistel eller perforation i mag-tarmkanalen inom 6 månader före dag 1
25. Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
26. Proteinuri vid screening. Försökspersoner med ett urinsticksprotein ≥ 2+ vid screening kommer att genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa ≤ 1 g protein inom 24 timmar för att vara berättigade.
27. Känd överkänslighet mot någon inaktiv ingrediens i bevacizumab
28. Känd överkänslighet mot någon inaktiv ingrediens i TPI 287
29. Graviditet (positivt graviditetstest) eller amning
30. Oförmåga att följa protokoll eller studieprocedurer
31. Tidigare eller för närvarande inskriven i protokoll nr. TPI-287-17