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TPI 287 + Avastin 在先前 Avastin 治疗后进展的成人胶质母细胞瘤中的安全性和有效性研究

2018年1月30日 更新者：Cortice Biosciences, Inc.

TPI 287 联合贝伐珠单抗治疗含贝伐珠单抗方案后复发或进展性胶质母细胞瘤成人的 2 期剂量递增研究

本研究的目的是评估 TPI 287 与阿瓦斯汀（贝伐珠单抗）联合用于多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 受试者的安全性、最大耐受剂量 (MTD) 和疗效，该受试者在既往放疗和替莫唑胺 (TMZ) 后进展治疗，并且在先前的贝伐珠单抗治疗后取得了进展。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

这项多中心试验是一项 2 期剂量递增研究，旨在研究 TPI 287 联合贝伐珠单抗在 GBM 受试者中的安全性、耐受性 (MTD) 和疗效，这些受试者在既往放疗和 TMZ 治疗后进展且进展在先前的贝伐珠单抗治疗之后。

所有受试者将每 3 周（42 天周期的第 1 天和第 22 天）以静脉内 (IV) 输注（目标持续时间为 1 小时）的形式给予 TPI 287，每 2 次以 30 至 90 分钟的静脉输注形式给予贝伐珠单抗周（42 天周期的第 1、15 和 29 天）。 随后的周期将在最后一次 TPI 287 输注后 3 周和最后一次贝伐珠单抗输注后 2 周开始，分别保持每 3 周一次和每 2 周一次的时间表。

TPI 287 的剂量将在 3 至 6 名受试者的连续剂量队列中增加，而贝伐珠单抗的剂量保持不变 (10 mg/kg)。 3 名受试者的初始队列将以 140 mg/m2（剂量水平 0）的 TPI 287 剂量进行治疗。 下一个剂量水平将是 160 mg/m2（剂量水平 1）。 随后的剂量水平将以 10 mg/m2 的增量增加（即剂量水平 2 = 170 mg/m2，剂量水平 3 = 180 mg/m2，等等）。 如果需要将剂量递减至低于起始剂量水平，则将使用 130 和 120 mg/m2 的剂量水平。 计划在剂量递增阶段招募十二 (12) 至 18 名受试者，具体取决于经历剂量限制性毒性 (DLT) 的受试者数量。

一旦确定了 MTD，将在 MTD 中招募另外 6 名受试者（总共 12 名受试者），以更好地描述该级别的毒性特征。

如方案中所述，将需要剂量修改和延迟。 受试者可以继续接受治疗，除非他们满足方案中概述的一项或多项中止标准。 在完成第 1 周期之前因毒性以外的任何原因中断的受试者将被替换。

在整个研究过程中将监测不良事件 (AE) 和合并用药。 将给受试者一本日记，以记录访问之间服用的任何 AE 或伴随药物。 额外的安全评估将包括身体检查（包括神经系统检查）、Karnofsky 表现状态（KPS）、体重（体表面积，BSA）、生命体征、血液学、血清化学和尿液分析。

疗效评估将包括磁共振成像 [MRI，包括前后钆 T1 加权扫描和 T2/液体衰减反转恢复 (FLAIR) 图像]、皮质类固醇的使用和神经系统状态（通过神经系统检查和 KPS 测量）。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

17

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35249
        • University of Alabama at Birmingham
    • Florida
      • Tampa、Florida、美国、33612
        • H Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Inc.
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60611
        • Northwestern Medical Faculty Foundation
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • Washington University, School of Medicine
    • New Hampshire
      • Lebanon、New Hampshire、美国、03756
        • Dartmouth-Hitchcock Medical Center
    • New Jersey
      • Hackensack、New Jersey、美国、07601
        • John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Rochester、New York、美国、14642
        • University of Rochester Medical Center
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • The Ohio State University Wexner Medical CEnter
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • Memorial Hermann Hospital
    • Virginia
      • Charlottesville、Virginia、美国、22908
        • University of Virginia Health System
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98122
        • Swedish Neuroscience Institute

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

16年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 经组织学证实的 GBM
  2. 放疗和 TMZ 后的疾病进展
  3. GBM 在含贝伐单抗的方案中或在停用贝伐单抗后 8 周内首次进展。 在任何一种情况下，必须接受至少 8 周（4 次输注）的贝伐珠单抗。
  4. 基线 MRI 必须在受试者签署知情同意书 (ICF) 后，在第 1 天后的 17 天内进行，并且类固醇剂量已经稳定或减少至少 5 天
  5. 允许最近切除复发或进行性肿瘤，只要从手术之日起至少 4 周过去并且受试者已经从手术中恢复
  6. 预期寿命 >12 周
  7. 十八岁或以上
  8. KPS 等于或大于 70

  9. 在第 1 天之前，根据美国国家癌症研究所 (NCI) 的不良事件通用术语标准 (CTCAE)，从先前治疗的毒性作用中恢复至 < 2 级毒性。先前治疗与第 1 天之间所需的最短持续时间为：

    1. 完成放射治疗后至少 12 周，除非有明确的肿瘤复发证据，在这种情况下至少 4 周
    2. 先前细胞毒治疗后 4 周
    3. 距先前的实验药物 4 周
    4. 亚硝基脲 6 周
    5. 丙卡巴肼 3 周
    6. 非细胞毒性药物（例如干扰素、他莫昔芬和顺维甲酸）1 周
    7. 最后一次贝伐珠单抗给药后 14 天
  10. 足够的骨髓功能 [中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,500/mm3 和血小板计数 > 100,000/mm3]，足够的肝功能 [谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) <3 x 正常上限 (ULN)，碱性磷酸酶 <2 x ULN，总胆红素 <1.5 mg/dL]，肾功能正常（BUN 和肌酐 <1.5 x ULN）
  11. 最低血红蛋白 9 g/dL
  12. 具有生育潜力的男性和女性必须同意在研究期间和最后一次研究药物给药后的 6 个月内禁欲或使用适当的避孕方法
  13. 筛选评估前签署并注明日期的 ICF

排除标准：

  1. 对比增强肿瘤穿过中线、软脑膜扩散、大脑胶质瘤病或幕下肿瘤的放射学证据
  2. 疾病转移到远离幕上脑的部位的证据或怀疑
  3. 既往使用贝伐珠单抗以外的抗血管内皮生长因子 (VEGF) 药物治疗
  4. 先前使用靶向 VEGF、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子样结构域 2 (TIE-2) 或血管生成素（或其受体）的酪氨酸激酶抑制剂治疗
  5. 先前使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂治疗
  6. 先前使用 TPI 287 治疗
  7. 第 1 天前 2 周内使用酶诱导抗癫痫药物治疗
  8. 在第 1 天前 2 周内使用已知为细胞色素 P450 3A4 或 2C8 强抑制剂/诱导剂的药物或草药补充剂进行治疗
  9. 接受过超过一个疗程的放射治疗或总剂量超过 65 Gy。 可能已接受放射外科治疗作为初始治疗的一部分；但是，剂量计入总剂量限值。
  10. 用于治疗 GBM 或其他恶性肿瘤的先前紫杉烷、长春新碱或其他微管抑制剂化疗
  11. 在第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，或预计在学习过程中需要进行重大外科手术
  12. 第 1 天前 7 天内进行的核心活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置

  13. 任何情况，包括临床上显着的实验室异常的存在，如果他/她要参加研究或混淆解释研究数据的能力，就会使受试者处于不可接受的风险中，包括：

    1. 活动性感染，包括已知的 AIDS 或 C 型肝炎，或在参加研究前 3 天内发烧 ≥ 38.5°C
    2. 掩盖毒性或危险地改变药物代谢的疾病或病症
    3. 严重的并发内科疾病（例如，有症状的充血性心力衰竭）
  14. 任何会妨碍受试者提供知情同意的严重医疗状况、实验室异常或精神疾病
  15. 高血压控制不当（定义为收缩压 >140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg）
  16. 既往有高血压危象或高血压脑病史
  17. 纽约心脏协会 II 级或更严重的充血性心力衰竭
  18. 第 1 天前 6 个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史
  19. 第 1 天前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
  20. 第 1 天前 6 个月内发生重大血管疾病（例如，主动脉瘤，需要手术修复或近期外周动脉血栓形成）
  21. 第 1 天前 1 个月内有咯血史（每次发作≥ 1/2 茶匙鲜红色血液）
  22. 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
  23. 根据 NCI CTCAE 的 2 级或更高的周围神经病变
  24. 第 1 天前 6 个月内有腹瘘或胃肠道穿孔史
  25. 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
  26. 筛选时的蛋白尿。 筛选时尿液试纸蛋白≥ 2+ 的受试者将进行 24 小时尿液收集，并且必须证明 24 小时内的蛋白质≤ 1g 才有资格。
  27. 已知对贝伐珠单抗的任何非活性成分过敏
  28. 已知对 TPI 287 的任何非活性成分过敏
  29. 怀孕（妊娠试验阳性）或哺乳
  30. 无法遵守协议或研究程序
  31. 以前或目前参加了第 TPI-287-17 号协议

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：TPI 287 + 贝伐珠单抗
所有受试者将每 3 周（第 1 天和第 22 天）一次静脉输注 TPI 287（1 小时目标持续时间），每 2 周一次（第 1、15 和 29 天）一次 30 至 90 分钟静脉输注贝伐珠单抗) 一个 42 天的周期。 TPI 287 的剂量将在 3 至 6 名受试者的连续剂量队列中增加，而贝伐珠单抗的剂量保持不变 (10 mg/kg)。 计划的剂量递增水平为 140、160、170 和 180 mg/m2；随后的剂量水平将以 10 mg/m2 的增量增加。 如果需要将剂量递减至低于 140 mg/m2 的起始剂量水平，则将使用 130 和 120 mg/m2 的剂量水平。 一旦确定了 MTD，将在 MTD 中招募 6 名额外的受试者，以更好地描述该级别的毒性特征。 受试者可以继续接受治疗，除非他们满足方案中概述的一项或多项中止标准。
药品：TPI 287
TPI 287 是一种微管抑制剂，属于紫杉烷类二萜（紫杉烷）家族，特别是 abeotaxane 类。 TPI 287 是一种研究药物。
其他名称：
  • TPI-287
  • NBT 287
药品：贝伐单抗
Avastin (bevacizumab) 是 FDA 批准的药物，适用于多种癌症，包括作为 GBM 的单一药物用于既往治疗后疾病进展的成年患者。 单剂有效性基于客观响应率的提高；没有可用的数据证明使用贝伐珠单抗可改善疾病相关症状或存活率。
其他名称：
  • 阿瓦斯汀

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
TPI 287 + 贝伐珠单抗治疗在放疗和 TMZ 后进展的 GBM 成人患者中的安全性，通过 AE、身体/神经检查、KPS、体重、生命体征、血液学、血清化学和尿液分析来衡量
大体时间：在最后一次研究药物给药后的 4 周内持续超过研究治疗
在最后一次研究药物给药后的 4 周内持续超过研究治疗
TPI 287 + 贝伐珠单抗在放疗和 TMZ 及之前贝伐珠单抗后进展的成人 GBM 中的 MTD
大体时间：在接受第一剂研究药物后 42 天内
MTD 将被定义为达到的最高剂量水平，在该水平下，6 名受试者中不超过 1 人经历了在接受第一剂研究药物后 42 天内开始的 DLT。
在接受第一剂研究药物后 42 天内

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
TPI 287 + 贝伐珠单抗对放疗和 TMZ 及之前贝伐珠单抗治疗后进展的成人 GBM 的疗效，通过中位无进展生存期 (PFS)、总体反应率和 4 个月和 6 个月的 PFS 率（PFS4 和 PFS6）来衡量
大体时间：从第 2 周期开始的每个 42 天治疗周期的基线和第 1 天，和/或根据临床指示
神经肿瘤学反应评估 (RANO) 工作组对高级别神经胶质瘤反应标准的更新建议（Wen 等人，2010 年）将用于确定该试验的反应。
从第 2 周期开始的每个 42 天治疗周期的基线和第 1 天，和/或根据临床指示

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Cortice Biosciences, Inc.

调查人员

  • 首席研究员：Samuel A. Goldlust, M.D.、John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
  • 首席研究员：Louis B. Nabors, III, M.D.、University of Alabama at Birmingham
  • 首席研究员：Sigmund Hsu, M.D.、Memorial Hermann Hospital
  • 首席研究员：Nimish Mohile, M.D.、University of Rochester
  • 首席研究员：Solmaz Sahebjam, M.D.、H Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Inc.
  • 首席研究员：Tara L. Benkers, M.D.、Swedish Neuroscience Institute
  • 首席研究员：Priya Kumthekar, M.D.、Northwestern University
  • 首席研究员：David Schiff, M.D.、University of Virginia Health System
  • 首席研究员：Camilo E. Fadul, M.D., F.A.A.N.、Dartmouth-Hitchcock Medical Center
  • 首席研究员：Pierre Giglio, M.D.、The Ohio State University Wexner Medical CEnter

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2014年1月1日

初级完成 (实际的)

2015年12月1日

研究完成 (实际的)

2015年12月1日

研究注册日期

首次提交

2014年1月24日

首先提交符合 QC 标准的

2014年1月24日

首次发布 (估计)

2014年1月28日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2018年1月31日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年1月30日

最后验证

2018年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • TPI-287-18

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