Estudio de seguridad y eficacia de TPI 287 + Avastin en adultos con glioblastoma que progresó luego de una terapia previa con Avastin

Criterios de inclusión:

1. GBM histológicamente probado
2. Progresión de la enfermedad después de la radiación y TMZ
3. Primera progresión de GBM en un régimen que contiene bevacizumab o dentro de las 8 semanas posteriores a la interrupción de bevacizumab. En cualquier caso, debe haber recibido un mínimo de 8 semanas (4 infusiones) de bevacizumab.
4. La resonancia magnética inicial debe realizarse después de que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado (ICF), dentro de los 17 días del día 1, y con una dosis de esteroides que se ha mantenido estable o en disminución durante al menos 5 días.
5. Se permite la resección reciente de un tumor recurrente o progresivo siempre que hayan transcurrido al menos 4 semanas desde la fecha de la cirugía y el sujeto se haya recuperado de la cirugía
6. Esperanza de vida >12 semanas
7. Dieciocho años o más
8. KPS igual o mayor a 70

9. Recuperado de los efectos tóxicos de la terapia anterior a una toxicidad < Grado 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) antes del Día 1. La duración mínima requerida entre la terapia previa y el Día 1 es:

   1. Al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia, excepto si hay evidencia inequívoca de recurrencia del tumor, en cuyo caso al menos 4 semanas
   2. 4 semanas desde la terapia citotóxica previa
   3. 4 semanas desde el fármaco experimental anterior
   4. 6 semanas de nitrosoureas
   5. 3 semanas de procarbazina
   6. 1 semana para agentes no citotóxicos (p. ej., interferón, tamoxifeno y ácido cis-retinoico)
   7. 14 días desde la última dosis de bevacizumab
10. Función adecuada de la médula ósea [recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm3 y recuento de plaquetas > 100 000/mm3], función hepática adecuada [alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <3 veces el límite superior normal (LSN), fosfatasa alcalina <2 x ULN y bilirrubina total <1,5 mg/dl] y función renal adecuada (BUN y creatinina <1,5 x ULN)
11. Hemoglobina mínima de 9 g/dL
12. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
13. ICF firmado y fechado antes de las evaluaciones de selección

Criterio de exclusión:

1. Evidencia radiográfica de tumor realzado con contraste que cruza la línea media, diseminación leptomeníngea, gliomatosis cerebri o tumor infratentorial
2. Evidencia o sospecha de enfermedad metastásica a sitios alejados del cerebro supratentorial
3. Tratamiento previo con fármacos anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) distintos de bevacizumab
4. Tratamiento previo con inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a VEGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de fibroblastos, tirosina cinasa con dominios 2 similares a inmunoglobulina y factor de crecimiento epidérmico 2 (TIE-2) o angiopoyetina (o sus receptores)
5. Tratamiento previo con inhibidores de histona desacetilasa o inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR)
6. Tratamiento previo con TPI 287
7. Tratamiento con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas en las 2 semanas anteriores al día 1
8. Tratamiento con medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser inhibidores/inductores potentes del citocromo P450 3A4 o 2C8 en las 2 semanas anteriores al Día 1
9. Recibió más de un curso de radioterapia o más de una dosis total de 65 Gy. Puede haber recibido radiocirugía como parte de la terapia inicial; sin embargo, la dosis cuenta contra el límite de dosis total.
10. Quimioterapias previas con taxanos, vincristina u otros inhibidores de microtúbulos para el tratamiento de GBM u otras neoplasias malignas
11. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
12. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al Día 1

13. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio clínicamente significativas, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio, que incluye:

    1. Infección activa, incluido el SIDA o la hepatitis C conocidos o con fiebre ≥38,5 °C en los 3 días anteriores a la inscripción en el estudio
    2. Enfermedades o condiciones que oscurecen la toxicidad o alteran peligrosamente el metabolismo de los fármacos
    3. Enfermedad médica intercurrente grave (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática)
14. Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto brinde su consentimiento informado
15. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg)
16. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
17. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association
18. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al día 1
19. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día 1
20. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Día 1
21. Antecedentes de hemoptisis (≥ 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro de 1 mes antes del día 1
22. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
23. Neuropatía periférica de grado 2 o superior según NCI CTCAE
24. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al día 1
25. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
26. Proteinuria en la selección. Los sujetos con una proteína de tira reactiva en orina ≥ 2+ en la selección se someterán a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1 g de proteína en 24 horas para ser elegibles.
27. Hipersensibilidad conocida a cualquier ingrediente inactivo de bevacizumab
28. Hipersensibilidad conocida a cualquier ingrediente inactivo de TPI 287
29. Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia
30. Incapacidad para cumplir con el protocolo o los procedimientos del estudio
31. Previamente o actualmente inscrito en el Protocolo No. TPI-287-17