E-23596 - Bruk av NCPAP-sykling for å avvenne premature spedbarn

Randomisert kontrollert studie for å studere effekten av sykling i nasal kontinuerlig positivt luftveistrykk (NCPAP) på vellykket avvenning sammenlignet med kontinuerlig nasal positivt luftveistrykk (NCPAP) hos premature spedbarn i 25-28 ukers svangerskap Bakgrunn: I Canada, premature babyer < 28 svangerskapsuker utgjør 12 % av alle nyfødte innleggelser og overlevelsen deres har økt fra 65 % til 72 %. I Alberta har den premature fødselsraten økt de siste årene, og selv om disse premature spedbarn utgjør en liten prosentandel av fødslene, øker de uforholdsmessig dødeligheten, sykeligheten og kostnadene ved medisinsk behandling. Deres frekvens av langvarig nevroutviklingshemming er også uforholdsmessig høy. Fremskritt innen neonatal ventilasjon og neonatal omsorg inkludert økt bruk av prenatale steroider, postnatal surfaktant, forbedret mekanisk ventilasjon og tidlig bruk av total parenteral ernæring har forbedret overlevelsen av premature spedbarn med ekstrem lav fødselsvekt (ELBW). Til tross for disse fremskrittene er forekomsten av bronkopulmonal dysplasi (BPD) hos disse spedbarn fortsatt høy i Sør-Alberta.

Perinatale risikofaktorer og varigheten av mekanisk ventilasjon, inkludert høyt inspirert oksygen, høyt topp inspirasjonstrykk, lavere positivt endeekspiratorisk trykk, høyere ventilasjonshastighet og hypokarbi (partialtrykk av karbondioksid < 40 cm vann ved 48 til 96 timer) er assosiert med senere utvikling av BPD hos disse premature spedbarn. Selv om trykkindusert skade kan spille en rolle i skaden som fører til "ny" BPD, vil alveolær overutvidelse sannsynligvis være en viktigere medvirkende faktor. Atelektase bidrar også til BPD ettersom ventilasjon av den atelektatiske lungen fører til pulmonal parenkymskade gjennom det store stresset ved gjentatte gjenoppblåsing av kollapsede alveoler. Til tross for ulike forebyggende og behandlingsstrategier, inkludert permissiv hyperkapni, høyfrekvent ventilasjon, antioksidanter, indometacin, væskebegrensning og bruk av vanndrivende midler, fortsetter prevalensen av BPD å være uakseptabelt høy. Det er uklart om minimum respiratortrykkeksponering for premature lunger kan forhindre økende forekomst av BPD ved bruk av nasal kontinuerlig positivt luftveistrykk (NCPAP) sykling (NCPAP i noen timer alternerende med kontinuerlig nesestrøm) sammenlignet med kontinuerlig NCPAP. Høyt trykk på respiratoren eller kontinuerlig NCPAP forblir muligens en underliggende mekanisme for trykk- og volumindusert skade på lungene og utmattelse av respirasjonsmuskelen.

Langvarig ventilasjon kan disponere diafragmatiske myofibriller til å ikke bruke atrofi eller svikt i normal vekst, noe som bidrar til vanskeligheter med å avvenne spedbarn fra mekanisk ventilatorstøtte, inkludert nasal kontinuerlig positivt luftveistrykk (NCPAP). Alders- og svangerskapsavhengige endringer i kontraktil funksjon av diafragma inkluderer redusert utmattelsesmotstand med fremadskridende modning og Ventilator Induced Diaphragmatic Dysfunction (VIDD). Kombinasjonen av høyt arbeid, rask pust og lav oksidativ kapasitet antyder tretthet i luftveiene hos spedbarnet med luftveissykdom. Selv kortvarig kontrollert mekanisk ventilasjon gir betydelige ombygginger og funksjonelle endringer av membranen, noe som kan hindre innsatsen for å avbryte ventilatorstøtten.

Langvarig bruk av mekanisk ventilasjon har også vært assosiert med infeksjoner, subglottisk stenose og aspirasjon. Derfor streber klinikere etter å avvenne tidlig fra respiratoren og unngå reintubering når spedbarn er ekstubert. Kliniske tegn på respirasjonssvikt etter ekstubering inkluderer apné (langvarig respirasjonsstans i 20 sekunder eller mer og/eller assosiert med cyanose; brå, markert blekhet eller hypotoni; bradykardi), respiratorisk acidose eller økende oksygenbehov. Disse problemene kan føre til reintubasjon og ventilasjon med tilhørende sykelighet og økonomiske kostnader. NCPAP ser ut til å stabilisere de øvre luftveiene, forbedre lungefunksjonen og redusere apné. Randomiserte studier har vist at NCPAP, påført profylaktisk etter ekstubering, reduserer behovet for ekstra ventilasjonsstøtte og er assosiert med en lavere forekomst av BPD sammenlignet med mekanisk ventilasjon. NCPAP støtter den ettergivende brystveggen til den nyfødte ved å gi en pneumatisk skinne for å motvirke tendensen til å bevege seg paradoksalt under inspirasjon eller å kollapse ved ekspirasjon. NCPAP har blitt brukt for å forhindre ekstubasjonssvikt og som et alternativ til intubasjon og ventilasjon for respiratorisk distress-syndrom hos svært premature spedbarn. Den optimale metoden for å avvenne spedbarn fra NCPAP forblir ubesvart. Selv om noen intensivavdelinger for nyfødte prøver brå seponering av NCPAP, avvennes de fleste på ad hoc-basis ved gradvis å redusere enten tiden brukt på Infant Flow Driver (IFD) eller NCPAP-trykket. Tidlig seponering av NCPAP kan medføre risiko for pulmonal atelektase, apné og bradykardi. Den vanligste årsaken til at man ikke kan avvenne med NCPAP er respiratorisk acidose, apnéer, bradykardi og økende oksygenbehov over 60 %. Tilsvarende er den vanligste årsaken til re-ventilasjon respiratorisk acidose. I en prospektiv studie i 2011 på premature spedbarn med resolvering respiratory distress syndrome, hindret NCPAP systemisk og pulmonal venøs retur, men kompromitterte ikke systemisk arterielt trykk eller hjertefrekvens. Det viktige problemet er derfor begrunnelsen for å fortsette NCPAP når ekstra oksygenbehov er avsluttet, i fravær av moderat til alvorlig apné. Mekanisk ventilasjon og NCPAP har begge en tendens til å forårsake barotraumer og muligens BPD hos premature spedbarn. Det er uklart om premature spedbarn som gjennomgår NCPAP-sykling med fri flyt av oksygen har mindre risiko for BPD sammenlignet med de som er avhengige av kontinuerlig NCPAP. I en randomisert kontrollert studie med seponering av NCPAP i 2011 fant forfatterne at nesten alle premature spedbarn som pustet romluft, tolererte en 6 timers pause i NCPAP uten økning i apné og bradykardi. En reduksjon i påfølgende bruk av NCPAP ble også observert. Disse funnene førte til utviklingen av en strategi for ytterligere å redusere respiratorindusert traume og dermed BPD. Denne strategien brukte ikke-invasiv intermitterende kontinuerlig positivt luftveistrykkventilasjon ved å veksle NCPAP med kontinuerlig nesestrøm (CNF) via nesestifter for ELBW-spedbarn. Denne metoden for ventilasjon kalles sykling av NCPAP. I vår subjektive kliniske erfaring reduserer sykling av NCPAP med CNF varigheten av respirasjonsstøtte og vil derfor forventes å redusere forekomsten av BPD. Sykling reduserer varigheten av NCPAP og avhengighet, traumer og/eller avvik i neseskilleveggen, fôrintoleranse på grunn av gastrisk distensjon, agitasjon fra smerte/ubehag og nosokomial infeksjon. Fordelene med å sykle NCPAP sammenlignet med kontinuerlig NCPAP hos premature spedbarn har ikke blitt studert i kliniske studier. Målet med denne pilotstudien er å etablere evnen til NCPAP-sykling for å forhindre reintubasjon, redusere varigheten av respirasjonsstøtte og dermed forekomsten av BPD.

Begrunnelse for denne studien: Det er ingen bevis i litteraturen for at premature spedbarn som behandles med NCPAP-sykling alternerende med kontinuerlig nasal luftstrøm (CNF) versus NCPAP uten alternerende CNF klarer seg bedre eller dårligere i den umiddelbare nyfødtperioden. Vi spekulerer i at NCPAP-sykling eller avvenning gradvis vil flytte arbeidet med å puste fra den støttende intervensjonen til babyen uten å produsere tretthet av åndedrettsmuskler og traumer til de utviklende lungene. For tiden brukes denne modusen for respirasjonsstøtte på vår neonatale intensivavdeling. Det bestemmes i stor grad av personlige preferanser med lite kliniske data, bare eksperimentelle eller anekdotisk bevis uten noen langsiktige utfallsdata. En retrospektiv studie for å bekrefte fordelene ved å sykle NCPAP med CNF versus kontinuerlig NCPAP er ikke mulig siden varigheten av denne alternative behandlingen har variert hos spedbarn i ulik svangerskapsalder. Det er likevekt angående rollen til å sykle NCPAP med CNF versus kontinuerlig NCPAP uten CNF hos premature spedbarn. Derfor vil det være klokt å studere fordelene med NCPAP-sykling versus kontinuerlig NCPAP hos premature spedbarn. Vår pilotstudie vil ta for seg viktigheten av NCPAP-sykling som en nyttig avvenningsmodus hos ELBW-spedbarn. Resultatene fra denne pilotstudien vil informere om fremtidige kraft- og prøvestørrelsesberegninger for en større randomisert kontrollert studie. Informasjon innhentet fra denne studien vil også fylle hull i den eksisterende kunnskapen innen neonatalmedisin og vil løse aktuelle kontroverser angående bruk av NCPAP-sykling med CNF versus kontinuerlig NCPAP hos ELBW-spedbarn.

Hypotese: Vi antar at flere spedbarn som får NCPAP-sykling med CNF vil lykkes med å avvenne til nesestikkene i løpet av 72 timer sammenlignet med kontinuerlig NCPAP.

Begrunnelse for pilotstudie: Pilotstudien vår er en innledende eller foreløpig undersøkelse designet for å teste forskningshypoteser, samle data og validere den vitenskapelige tilnærmingen og metodikken for NCPAP med CNF-sykling versus kontinuerlig NCPAP. Resultatene av denne studien vil bli brukt til å designe en randomisert kontrollert studie og søke om driftstilskudd.

Forskningsspørsmål: Gjør bruken av NCPAP-sykling med CNF hos premature spedbarn i 25-28 ukers svangerskap en vellykket avvenning av babyer til nesestikkene på 72 timer sammenlignet med kontinuerlig NCPAP?

Mål: Hensikten med denne studien er å finne ut om et regime på NCPAP med CNF vil være mer vellykket i å avvenne spedbarn til nesestifter i løpet av 72 timer sammenlignet med kontinuerlig NCPAP hos premature spedbarn.

Forskningsmetoder: 1. Studiedesign: Vi foreslår en prospektiv, åpen, pilot, randomisert kontrollert studie av to forskjellige metoder for respirasjonsstøtte etter ekstubering hos premature spedbarn på neonatal intensivavdeling. De to metodene for respirasjonsstøtte er alternerende NCPAP og CNF versus kontinuerlig NCPAP.

2. Emnespesifikasjoner: Innstillinger: Studien vil bli utført på nivå III neonatal intensivavdeling ved Foothills Medical Center i Calgary, Alberta.

Målpopulasjon: Alle premature spedbarn 25-28 ukers svangerskapsalder innlagt på neonatal intensivavdeling.

Prøvevalg: Spedbarn vil bli identifisert i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier (beskrevet nedenfor). Etter å ha innhentet informert samtykke fra foreldrene deres, vil de bli randomisert og inkludert i studien.

3.Randomisering: Dette vil bli oppnådd ved hjelp av en datastyrt tilfeldig tallgenerator. Vi vil bruke tilfeldige blokkstørrelser på 2 og 4 for å øke sannsynligheten for lik påmelding i hver gruppe. Randomiseringsprosedyre vil skje på stedet, vil bli skjult og foretatt av helsepersonell som ikke vil være involvert i vår studie. Behandlingstildelingskort vil pakkes inn i folie og settes inn i ugjennomsiktige sekvensielt nummererte forseglede konvolutter som vil bli oppbevart i en låst skuff på intensivavdelingen for nyfødte. Konvolutter vil bli åpnet sekvensielt ved tildelingstidspunktet. 4. Inklusjonskriterier: Alle premature spedbarn født mellom 25-28 ukers svangerskap, ventilert for respiratory distress syndrome (RDS) og ekstubert til NCPAP i minst 72 timer er kvalifisert. RDS vil bli definert av kliniske kriterier og radiologiske funn. 5. Eksklusjonskriterier: Spedbarn med store medfødte anomalier inkludert kompleks hjertesykdom, sentrale årsaker til respirasjonsdepresjon, vedvarende pulmonal hypertensjon og luftlekkasjer vil bli ekskludert fra studien. 6. Rekruttering: Spedbarn som oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriteriene ble identifisert og etterforskere henvendte seg til foreldrene sine i løpet av det tidlige kliniske forløpet mens babyen fortsatt er ventilert for å få informert skriftlig samtykke.

7. Intervensjon: Forhåndsdefinerte ekstubasjonskriterier ble brukt som veiledning for beslutningen om å ekstubere spedbarn. Kriteriene for ekstubasjon er topp inspirasjonstrykk på 16 cm vann, positivt endeekspiratorisk trykk på 5 cm vann, intermitterende obligatorisk ventilasjonshastighet på 10 til 20 og fraksjon av innåndet oksygen 0,30 eller basert på behandlende leges beslutning. To timer før ekstubering ble spedbarn startet på koffeinbehandling. Alle spedbarn ble ekstubert til Infant Flow Driver NCPAP i henhold til standard praksis. Spedbarn, som forblir på NCPAP i minst 72 timer og oppfyller kriteriene for avvenning fra NCPAP, ble randomisert til enten avvenningsregimet med sykling eller det kontinuerlige NCPAP-regimet uten sykling.

Avvenningsregime i intervensjonsarm: Avvenningsprotokollen var som følger:- 10 timer på NCPAP etterfulgt av 2 timer på binasal Hudsons nesekanyle ved 1 liter per minutt strømning i 12 timer 8 timer på NCPAP etterfulgt av 4 timer på binasal Hudsons nesekanyle på 1 liter per minutt strømning i 12 timer 6 timer på NCPAP etterfulgt av 6 timer på binasal Hudsons nesekanyle ved 1 liter per minutt strømning i 24 timer 4 timer på NCPAP etterfulgt av 8 timer på binasal Hudsons nesekanyle med 1 liter per minutt strømning i 24 timer Hvert spedbarn ble vurdert etter hver 12-timers periode klinisk, med blodgasser og røntgen av thorax ved slutten av den første syklusen og ved slutten av intervensjonen. Kontinuerlig NCPAP-kur: Etter at spedbarnet er randomisert til denne gruppen, ble han/hun plassert på Infant Flow Driver CPAP ved et trykk på 4 cm vann i 72 timer kontinuerlig. Ved slutten av 72 timer ble spedbarnet avvent til NP med 1 liter per minutt. Hvis et spedbarn oppfyller feilkriteriene, ble kontinuerlig NCPAP startet på nytt. Blodgassanalyse ble utført med 12-timers intervaller, som er i tråd med standarden for omsorg for overvåking av spedbarn som blir avventet fra pustestøtte. Spedbarnets ACoRN-score vil bli plottet hver 12. time eller tidligere hvis det er en akutt forverring. Suksess ble definert som å forbli utenfor NCPAP i 72 timer etter intervensjonen. Avvenning fra NCPAP-kriterier: 1) ACoRN respirasjonsscore≤4 og 2) NCPAP-trykk lik 5 cm vann og 3) Supplerende oksygenbehov mindre enn 40 % og 4) potensial for hydrogen (pH) >7,25 og 5) Tolererer avspasering NCPAP godt under sykepleie.

Kriterier for feil:

1. ACoRN respirasjonsskåre ≥5 eller økning fra forrige poengsum med 2 poeng i løpet av en 12-timers periode eller
2. ekstra oksygen mer enn 50 % eller
3. acidose med pH<7,25 eller
4. apné med bradykardi eller desaturasjon som krever stimulering >1/time eller
5. apneisk episode som krever positivt trykkventilasjon med pose og maske i en 12-timers periode. Kriterier for å reintubere når som helst i løpet av studien inkluderer

1) Acidose med pH ≤7,2 eller to påfølgende pH≤7,25 eller 2) Fraksjonert inspirert oksygen mer enn 50 % eller partialtrykk av karbondioksid ≥70 eller 3) Alvorlig tilbakevendende apné (≥2 apnéer som krever intermitterende positivt trykkventilasjon).

Oksygenkonsentrasjonen vil bli titrert av det kliniske teamet for å oppnå en transkutan oksygenmetning på mellom 88 og 92 % i henhold til policyen på vår neonatale intensivavdeling.

Datainnsamling:

Primært utfall: Antall babyer som forlot NCPAP ved slutten av 72 timer etter intervensjonen og holdt seg utenfor NCPAP i 72 timer.

Sekundært resultat:

1. Total varighet av NCPAP etter intervensjonen,
2. BPD ved 36 uker etter befruktning,
3. ROP stadium 3 og mer Ytterligere datainnsamling: svangerskapsalder, fødselsvekt, RDS, prenatale steroider, surfaktantbehandling, sepsis, Intraventrikulær blødning, Patent ductus arterioses, lungebetennelse, pulmonal blødning, nekrotiserende enterokolitt. Et datainnsamlingsskjema vil bli brukt for å samle informasjon om svangerskapshistorien, fødselsdata og detaljer om ventilasjon, detaljer om intervensjon, komplikasjoner og utfall.

Statistiske betraktninger Prøvestørrelse: Siden dette var en pilotstudie, planla forskerne å registrere 20 premature spedbarn i hver gruppe ved randomisering. Resultatene av denne studien vil bidra til å planlegge en komplett randomisert kontrollert studie. For fullstendig estimering av prøvestørrelse: Prøvestørrelsesestimatene vil være basert på resultatene fra vår pilotstudie.

Dataanalyse: Data ble analysert ved hjelp av statistisk pakke statistisk analysesystem (SAS) med bistand fra en biostatistiker. En test for forskjell i proporsjoner ble utført og et 95 % konfidensintervall for forskjellen ble gitt. Students t-test ble brukt for kontinuerlige variabler hvor dataene er normalfordelt og Chi square-test for kategoriske data.

Etiske betraktninger: Studien ble sendt til det forskningsetiske styret ved University of Calgary. Konfidensialitet av pasientdata ble håndhevet gjennom hele studien. Studienummeret identifiserte kun hver pasient. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra foreldre før påmelding i studien. Det var frivillig å delta i studien og foreldre fikk lov til å trekke spedbarnene sine når som helst i løpet av studieperioden.

Gjennomførbarhet av studien: I 2009 ble totalt 110 spedbarn født mellom 25 og 28 svangerskapsuke ved Foothills Medical Centre. Derfor planla etterforskerne å fullføre studien innen to år.