E-23596 - Použití cyklování NCPAP k odstavení předčasně narozených dětí

Randomizovaná kontrolovaná studie ke studiu vlivu cyklického nazálního kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách (NCPAP) na úspěšné odstavení ve srovnání s kontinuálním nazálním pozitivním přetlakem v dýchacích cestách (NCPAP) u předčasně narozených dětí ve 25.–28. týdnu těhotenství Pozadí: V Kanadě předčasně narozené děti do 28 let týdne těhotenství tvoří 12 % všech přijatých novorozenců a jejich přežití se zvýšilo z 65 % na 72 %. V Albertě se míra předčasných porodů v posledních několika letech zvyšuje, a přestože tyto předčasně narozené děti tvoří malé procento porodů, neúměrně zvyšují úmrtnost, nemocnost a náklady na lékařskou péči. Neúměrně vysoká je také jejich míra dlouhodobého neurovývojového postižení. Pokroky v novorozenecké ventilaci a neonatální péči včetně zvýšeného používání prenatálních steroidů, postnatálních surfaktantů, zlepšené mechanické ventilace a časného používání totální parenterální výživy zlepšily přežití předčasně narozených dětí s extrémně nízkou porodní hmotností (ELBW). Navzdory těmto pokrokům zůstává výskyt bronchopulmonální dysplazie (BPD) u těchto kojenců v jižní Albertě vysoký.

Perinatální rizikové faktory a doba trvání mechanické ventilace, včetně vysokého vdechovaného kyslíku, vysokého špičkového inspiračního tlaku, nižšího pozitivního end-exspiračního tlaku, vyšší ventilační frekvence a hypokarbie (parciální tlak oxidu uhličitého < 40 cm vody za 48 až 96 hodin) jsou spojené s pozdějším rozvojem BPD u těchto předčasně narozených dětí. Ačkoli poškození způsobené tlakem může hrát roli v poškození vedoucím k „novému“ BPD, je pravděpodobně důležitějším přispívajícím faktorem alveolární nadměrná distenze. Atelektáza také přispívá k BPD, protože ventilace atelektických plic vede k poškození plicního parenchymu v důsledku pouhého stresu z opakovaného nafukování zhroucených alveol. Navzdory různým preventivním a léčebným strategiím, včetně permisivní hyperkapnie, vysokofrekvenční ventilace, antioxidantů, indomethacinu, omezení tekutin a užívání diuretik, je prevalence BPD i nadále nepřijatelně vysoká. Není jasné, zda vystavení předčasně narozených plic minimálním tlakem ventilátoru může zabránit zvyšující se incidenci BPD při použití cyklování nazálního kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách (NCPAP) (NCPAP po dobu několika hodin střídající se s kontinuálním nazálním průtokem) ve srovnání s kontinuálním NCPAP. Vysoký tlak na ventilátor nebo kontinuální NCPAP možná zůstává základním mechanismem pro tlakem a objemem indukované poškození plic a vyčerpání dýchacího svalu.

Prodloužená ventilace může predisponovat brániční myofibrily k atrofii z nečinnosti nebo selhání normálního růstu, což přispívá k potížím při odstavování kojenců od podpory mechanického ventilátoru včetně kontinuálního nazálního přetlaku v dýchacích cestách (NCPAP). Změny kontraktilní funkce bránice závislé na věku a těhotenství zahrnují sníženou odolnost proti únavě s postupujícím zráním a ventilátorem indukovanou diafragmatickou dysfunkci (VIDD). Kombinace vysoké práce, rychlého dýchání a nízké oxidační kapacity naznačuje únavu dýchacích svalů u kojence s respiračním onemocněním. Dokonce i krátkodobá řízená mechanická ventilace způsobuje významnou remodelaci a funkční změny bránice, které by mohly bránit úsilí o přerušení podpory ventilátoru.

Dlouhodobé používání mechanické ventilace je také spojováno s infekcemi, subglotickou stenózou a aspirací. Proto se lékaři snaží o předčasné odstavení od ventilátoru a vyhnout se reintubaci, jakmile jsou kojenci extubováni. Mezi klinické příznaky respiračního selhání po extubaci patří apnoe (dlouhodobé zastavení dýchání na 20 sekund nebo déle a/nebo spojené s cyanózou; náhlá, výrazná bledost nebo hypotonie; bradykardie), respirační acidóza nebo zvyšující se požadavky na kyslík. Tyto problémy mohou vést k reintubaci a ventilaci s jejich doprovodnou morbiditou a ekonomickými náklady. Zdá se, že NCPAP stabilizuje horní dýchací cesty, zlepšuje funkci plic a snižuje apnoe. Randomizované studie ukázaly, že NCPAP, aplikovaný profylakticky po extubaci, snižuje potřebu další ventilační podpory a je spojen s nižším výskytem BPD ve srovnání s mechanickou ventilací. NCPAP podporuje poddajnou hrudní stěnu novorozence poskytnutím pneumatické dlahy, která působí proti tendenci k paradoxnímu pohybu během nádechu nebo ke kolapsu při výdechu. NCPAP se používá k prevenci selhání extubace a jako alternativa k intubaci a ventilaci u syndromu respirační tísně u velmi předčasně narozených dětí. Optimální způsob odstavu kojenců od NCPAP zůstává nezodpovězený. Ačkoli se některé jednotky intenzivní péče pro novorozence pokoušejí NCPAP náhle přerušit, většina z nich odvyká ad hoc postupným snižováním doby strávené na Infant Flow Driver (IFD) nebo tlaku NCPAP. Časné ukončení NCPAP může nést riziko plicní atelektázy, apnoe a bradykardie. Nejčastějším důvodem selhání odvykání NCPAP je respirační acidóza, apnoe, bradykardie a zvyšující se požadavky na kyslík nad 60 %. Podobně nejčastějším důvodem pro reventilaci je respirační acidóza. V prospektivní studii v roce 2011 u předčasně narozených dětí s vyřešeným syndromem respirační tísně NCPAP bránila systémovému a plicnímu žilnímu návratu, ale neohrozila systémový arteriální tlak ani srdeční frekvenci. Důležitou otázkou je proto zdůvodnění pokračování NCPAP, i když potřeba doplňkového kyslíku skončila, při absenci středně těžké až těžké apnoe. Mechanická ventilace a NCPAP mají tendenci způsobovat barotraumata a možná BPD u předčasně narozených dětí. Není jasné, zda předčasně narozené děti, které podstoupí cyklování NCPAP s volným průtokem kyslíku, jsou vystaveny menšímu riziku BPD ve srovnání s těmi, kteří jsou závislí na nepřetržitém NCPAP. V randomizované kontrolované studii ukončení NCPAP v roce 2011 autoři zjistili, že téměř všechny předčasně narozené děti dýchající vzduch v místnosti tolerovaly 6hodinovou pauzu v NCPAP bez zvýšení apnoe a bradykardie. Bylo také pozorováno snížení následného užívání NCPAP. Tato zjištění vedla k vývoji strategie k dalšímu snížení traumatu vyvolaného ventilátorem a tím i BPD. Tato strategie využívala neinvazivní intermitentní kontinuální ventilaci přetlakem v dýchacích cestách střídáním NCPAP s kontinuálním nasálním průtokem (CNF) přes nosní hroty u kojenců ELBW. Tento způsob ventilace se nazývá cyklování NCPAP. Podle našich subjektivních klinických zkušeností zkracuje cyklování NCPAP s CNF dobu trvání podpory dýchání, a proto by se dalo očekávat, že sníží výskyt BPD. Cyklistika snižuje trvání NCPAP a závislosti, trauma a/nebo odchylku nosní přepážky, intoleranci krmiva v důsledku distenze žaludku, agitovanost z bolesti/nepohodlí a nozokomiální infekce. Výhody cyklování NCPAP ve srovnání s kontinuálním NCPAP u předčasně narozených dětí nebyly v klinických studiích studovány. Cílem této pilotní studie je prokázat schopnost cyklování NCPAP zabránit reintubaci, zkrátit dobu trvání respirační podpory a tím i výskyt BPD.

Zdůvodnění této studie: V literatuře není žádný důkaz, že předčasně narozené děti, které jsou léčeny cyklováním NCPAP střídajícím se s kontinuálním prouděním nosního vzduchu (CNF) oproti NCPAP bez střídání CNF, se v období bezprostředního novorozence daří lépe nebo hůře. Spekulujeme, že cyklistika nebo odvykání NCPAP postupně přesune práci dýchání z podpůrné intervence na dítě, aniž by vyvolalo únavu dýchacích svalů a trauma vyvíjejících se plic. V současné době je tento způsob podpory dýchání používán na naší novorozenecké jednotce intenzivní péče. Je do značné míry určována osobními preferencemi s malým množstvím klinických údajů, pouze experimentálními nebo neoficiálními důkazy bez jakýchkoli dlouhodobých údajů o výsledcích. Retrospektivní studie k potvrzení přínosu cyklování NCPAP s CNF oproti kontinuální NCPAP není proveditelná, protože trvání této alternativní terapie se u kojenců různého gestačního věku lišilo. Existuje rovnováha ohledně role cyklování NCPAP s CNF oproti kontinuálnímu NCPAP bez CNF u předčasně narozených dětí. Proto by bylo rozumné studovat výhody cyklování NCPAP oproti kontinuálnímu NCPAP u předčasně narozených dětí. Naše pilotní studie se bude zabývat významem cyklování NCPAP jako užitečného režimu odstavení u kojenců ELBW. Výsledky této pilotní studie budou podkladem pro budoucí výpočty výkonu a velikosti vzorku pro větší randomizovanou kontrolovanou studii. Informace získané z této studie také zaplní mezery ve stávajících znalostech v novorozenecké medicíně a vyřeší současné spory týkající se použití cyklování NCPAP s CNF versus kontinuální NCPAP u kojenců ELBW.

Hypotéza: Předpokládáme, že více kojenců, kteří dostávají cyklus NCPAP s CNF, se úspěšně odstaví na nosní hroty za 72 hodin ve srovnání s kontinuálním NCPAP.

Odůvodnění pilotní studie: Naše pilotní studie je počátečním nebo předběžným šetřením navrženým k testování výzkumné hypotézy, shromáždění dat a ověření vědeckého přístupu a metodologie pro NCPAP s cyklováním CNF versus kontinuální NCPAP. Výsledky této studie budou použity při navrhování randomizované kontrolované studie a při žádosti o provozní grant.

Výzkumná otázka: Umožňuje použití cyklování NCPAP s CNF u předčasně narozených dětí ve 25.–28. týdnu těhotenství úspěšné odstavení dětí do nosních hrotů za 72 hodin ve srovnání s kontinuálním NCPAP?

Cíl: Účelem této studie je zjistit, zda režim NCPAP s CNF bude úspěšnější při odstavení dětí od nosních hrotů za 72 hodin ve srovnání s kontinuálním NCPAP u předčasně narozených dětí.

Metody výzkumu: 1. Design studie: Navrhujeme prospektivní, otevřenou, pilotní, randomizovanou kontrolovanou studii dvou různých metod podpory dýchání po extubaci u předčasně narozených dětí na jednotce intenzivní péče pro novorozence. Dvě metody respirační podpory jsou střídavé NCPAP a CNF versus kontinuální NCPAP.

2. Specifikace subjektů: Nastavení: Studie bude provedena na jednotce intenzivní péče pro novorozence úrovně III ve Foothills Medical Center v Calgary, Alberta.

Cílová populace: Všechny předčasně narozené děti ve věku 25-28 týdnů gestačního věku přijaté na jednotku intenzivní péče pro novorozence.

Výběr vzorku: Kojenci budou identifikováni podle kritérií pro zařazení a vyloučení (popsaných níže). Po získání informovaného souhlasu od rodičů (rodičů) budou randomizováni a zařazeni do studie.

3. Randomizace: Toho bude dosaženo pomocí počítačového generátoru náhodných čísel. Použijeme náhodné velikosti bloků 2 a 4, abychom zvýšili pravděpodobnost stejného zařazení do každé skupiny. Randomizační procedura proběhne na místě, bude skrytá a provedená zdravotnickým personálem, který nebude zapojen do naší studie. Karty pro přidělení léčby budou zabaleny do fólie a vloženy do neprůhledných, postupně očíslovaných zapečetěných obálek, které budou uloženy v uzamčené zásuvce na jednotce intenzivní péče pro novorozence. Obálky budou otevírány postupně v době přidělení. 4. Kritéria pro zařazení: Všechny předčasně narozené děti narozené mezi 25.–28. týdnem těhotenství, ventilované pro syndrom respirační tísně (RDS) a extubované do NCPAP po dobu alespoň 72 hodin jsou způsobilé. RDS bude definována klinickými kritérii a radiologickými nálezy. 5. Kritéria vyloučení: Kojenci s hlavními vrozenými anomáliemi včetně komplexního srdečního onemocnění, centrálních příčin respirační deprese, přetrvávající plicní hypertenze a úniku vzduchu budou ze studie vyloučeni. 6. Nábor: Byli identifikováni kojenci splňující kritéria pro zařazení/vyloučení a vyšetřovatelé oslovili jejich rodiče během raného klinického průběhu, když je dítě stále ventilováno, aby získali informovaný písemný souhlas.

7. Intervence: Při rozhodování o extubaci kojenců byla použita předem definovaná extubační kritéria. Kritéria pro extubaci jsou maximální nádechový tlak 16 cm vody, pozitivní koncový výdechový tlak 5 cm vody, frekvence přerušované řízené ventilace 10 až 20 a frakce vdechovaného kyslíku 0,30 nebo na základě rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Dvě hodiny před extubací byla u kojenců zahájena kofeinová terapie. Všichni kojenci byli extubováni do Infant Flow Driver NCPAP podle standardní praxe. Kojenci, kteří zůstávají na NCPAP po dobu alespoň 72 hodin a splňují kritéria odstavení od NCPAP, byli randomizováni buď do režimu odvykání s cyklováním, nebo do kontinuálního režimu NCPAP bez cyklování.

Režim odvykání v intervenčním rameni: Protokol odvykání byl následující: - 10 hodin na NCPAP následovaných 2 hodinami na binazální Hudsonově nosní kanyle s průtokem 1 litr za minutu po dobu 12 hodin 8 hodin na NCPAP následované 4 hodinami na binazální Hudsonově nosní kanyle s průtokem 1 litr průtok za minutu po dobu 12 hodin 6 hodin na NCPAP následovaných 6 hodinami na binazální Hudsonově nosní kanyle s průtokem 1 litr za minutu po dobu 24 hodin 4 hodiny na NCPAP následovaných 8 hodinami na binazální Hudsonově nosní kanyle s průtokem 1 litr za minutu po dobu 24 hodin Každé dítě byla hodnocena každých 12 hodin klinicky, s krevními plyny a rentgenovým snímkem hrudníku na konci prvního cyklu a na konci intervence. Kontinuální režim NCPAP: Poté, co bylo dítě randomizováno do této skupiny, bylo mu nasazeno na Infant Flow Driver CPAP při tlaku 4 cm vody nepřetržitě po dobu 72 hodin. Na konci 72 hodin bylo dítě odstaveno do NP rychlostí 1 litr za minutu. Pokud kojenec splňuje kritéria selhání, byl kontinuální NCPAP restartován. Analýza krevních plynů byla prováděna ve 12hodinových intervalech, což je v souladu se standardem péče o monitorování kojenců, kteří jsou odstavováni od podpory dýchání. Skóre ACoRN dítěte bude vyneseno každých 12 hodin nebo dříve, pokud dojde k akutnímu zhoršení. Úspěch byl definován jako setrvání mimo NCPAP po dobu 72 hodin po intervenci. Odvykání od kritérií NCPAP: 1) respirační skóre ACoRN ≤ 4 a 2) tlaky NCPAP rovné 5 cm vody a 3) potřeba doplňkového kyslíku nižší než 40 % a 4) potenciál vodíku (pH) >7,25 a 5) tolerování doby pauzy NCPAP dobře během ošetřovatelské péče.

Kritéria selhání:

1. ACoRN respirační skóre ≥5 nebo zvýšení oproti předchozímu skóre o 2 body za 12 hodin nebo
2. doplňkový kyslík více než 50 % nebo
3. acidóza s pH<7,25 popř
4. apnoe s bradykardií nebo desaturací vyžadující stimulaci >1/hod popř
5. apnoická epizoda vyžadující pozitivní tlakovou ventilaci s vakem a maskou během 12 hodin. Kritéria pro reintubaci kdykoli během studie zahrnují

1) Acidóza s pH ≤ 7,2 nebo dvě po sobě jdoucí pH ≤ 7,25 nebo 2) Frakčně vdechovaný kyslík více než 50 % nebo Parciální tlak oxidu uhličitého ≥ 70 nebo 3) Těžká recidivující apnoe (≥ 2 apnoe vyžadující intermitentní přetlakovou ventilaci).

Koncentrace kyslíku bude titrována klinickým týmem tak, aby bylo dosaženo transkutánní saturace kyslíkem mezi 88 a 92 % podle zásad na naší novorozenecké jednotce intenzivní péče.

Sběr dat:

Primární výsledek: Počet dětí, které opustily NCPAP na konci 72 hodin po intervenci a zůstaly mimo NCPAP po dobu 72 hodin.

Sekundární výsledek:

1. Celková doba trvání NCPAP po intervenci,
2. BPD ve 36 týdnech postkoncepčního věku,
3. ROP stadium 3 a více Další sběr dat: gestační věk, porodní hmotnost, RDS, prenatální steroidy, léčba surfaktanty, sepse, Intraventrikulární krvácení, Patent ductus arterioses, pneumonie, plicní krvácení, Nekrotizující enterokolitida. Formulář pro sběr dat bude použit ke shromažďování informací týkajících se prenatální anamnézy, údajů o porodu a podrobností o ventilaci, podrobnostech o intervenci, komplikacích a výsledku.

Statistické úvahy Velikost vzorku: Protože se jednalo o pilotní studii, výzkumníci plánovali zařadit 20 předčasně narozených dětí do každé skupiny randomizací. Výsledky této studie pomohou naplánovat kompletní randomizovanou kontrolovanou studii. Pro úplný odhad velikosti vzorku studie: Odhady velikosti vzorku budou založeny na výsledcích získaných z naší pilotní studie.

Analýza dat: Data byla analyzována pomocí statistického balíkového statistického analytického systému (SAS) s pomocí biostatistika. Byl proveden test na rozdíl v proporcích a byl poskytnut 95% interval spolehlivosti pro rozdíl. Studentův t-test byl použit pro spojité proměnné, kde jsou data normálně rozložena a Chí kvadrát-test pro kategorická data.

Etická hlediska: Studie byla předložena výzkumné etické komisi University of Calgary. Důvěrnost údajů o pacientech byla v průběhu studie vynucována. Číslo studie identifikovalo pouze každého pacienta. Před zařazením do studie byl od rodičů získán písemný informovaný souhlas. Účast ve studii byla dobrovolná a rodičům bylo dovoleno své kojence kdykoli během období studie stáhnout.

Proveditelnost studie: V roce 2009 se ve Foothills Medical Center narodilo celkem 110 kojenců mezi 25. a 28. týdnem těhotenství. Výzkumníci proto plánovali dokončit studii do dvou let.