E-23596 – Verwendung von NCPAP Cycling zur Entwöhnung von Frühgeborenen

Randomisierte kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirkung von Nasal Continuous Positive Airway Pressure (NCPAP) Cycling auf erfolgreiches Abstillen im Vergleich zu Continuous Nasal Positive Airway Pressure (NCPAP) bei Frühgeborenen in der 25. bis 28. Schwangerschaftswoche Hintergrund: Frühgeborene < 28 Jahre in Kanada Schwangerschaftswoche machen 12 % aller Neugeboreneneinweisungen aus, und ihre Überlebensrate hat sich von 65 % auf 72 % erhöht. In Alberta hat die Frühgeburtenrate in den letzten Jahren zugenommen, und obwohl diese Frühgeborenen nur einen kleinen Prozentsatz der Geburten ausmachen, tragen sie überproportional zur Mortalität, Morbidität und Kosten der medizinischen Versorgung bei. Ihre Rate an langfristigen neurologischen Entwicklungsstörungen ist ebenfalls überproportional hoch. Fortschritte in der Beatmung und Pflege von Neugeborenen, einschließlich des verstärkten Einsatzes von vorgeburtlichen Steroiden, postnatalem Surfactant, verbesserter mechanischer Beatmung und frühzeitiger Anwendung vollständiger parenteraler Ernährung, haben das Überleben von Frühgeborenen mit extrem niedrigem Geburtsgewicht (ELBW) verbessert. Trotz dieser Fortschritte ist die Inzidenz von bronchopulmonaler Dysplasie (BPD) bei diesen Säuglingen in Süd-Alberta nach wie vor hoch.

Zu den perinatalen Risikofaktoren und der Dauer der mechanischen Beatmung gehören hoher eingeatmeter Sauerstoff, hoher inspiratorischer Spitzendruck, niedriger positiver endexspiratorischer Druck, höhere Beatmungsfrequenz und Hypokarbie (Partialdruck von Kohlendioxid < 40 cm Wassersäule nach 48 bis 96 Stunden). mit der späteren Entwicklung von BPD bei diesen Frühgeborenen in Verbindung gebracht. Obwohl eine druckinduzierte Verletzung eine Rolle bei der Verletzung spielen könnte, die zu einer „neuen“ BPD führt, ist die alveoläre Überdehnung wahrscheinlich ein wichtigerer beitragender Faktor. Atelektase trägt auch zu BPD bei, da die Ventilation der atelektatischen Lunge zu einer Schädigung des Lungenparenchyms durch die schiere Belastung durch das wiederholte Wiederaufblasen kollabierter Alveolen führt. Trotz verschiedener Präventions- und Behandlungsstrategien, einschließlich permissiver Hyperkapnie, Hochfrequenzbeatmung, Antioxidantien, Indomethacin, Flüssigkeitsrestriktion und Verwendung von Diuretika, ist die Prävalenz von BPD weiterhin unannehmbar hoch. Es ist unklar, ob eine minimale Exposition des Beatmungsdrucks bei vorzeitigen Lungen eine zunehmende Inzidenz von BPD bei Verwendung von zyklischem nasalem kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (NCPAP) (NCPAP für einige Stunden im Wechsel mit kontinuierlichem Nasenfluss) im Vergleich zu kontinuierlichem NCPAP verhindern könnte. Hoher Druck am Beatmungsgerät oder kontinuierliches NCPAP bleibt möglicherweise ein zugrunde liegender Mechanismus für druck- und volumeninduzierte Schädigung der Lunge und Erschöpfung der Atemmuskulatur.

Längere Beatmung kann Zwerchfell-Myofibrillen prädisponieren für Atrophie oder Versagen des normalen Wachstums, was zu Schwierigkeiten bei der Entwöhnung von Säuglingen von mechanischer Beatmungsunterstützung, einschließlich Nasal Continuous Positive Airways Pressure (NCPAP), beiträgt. Alters- und gestationsabhängige Veränderungen der kontraktilen Funktion des Zwerchfells umfassen eine verringerte Ermüdungsresistenz mit fortschreitender Reifung und Ventilator Induced Diaphragmatic Dysfunction (VIDD). Die Kombination aus hoher Arbeit, schneller Atmung und geringer oxidativer Kapazität deutet auf eine Ermüdung der Atemmuskulatur bei Säuglingen mit Atemwegserkrankungen hin. Selbst eine kurzzeitige kontrollierte mechanische Beatmung führt zu erheblichen Umbau- und funktionellen Veränderungen des Zwerchfells, die Bemühungen zum Absetzen der Beatmungsunterstützung behindern könnten.

Eine längere Anwendung mechanischer Beatmung wurde auch mit Infektionen, subglottischer Stenose und Aspiration in Verbindung gebracht. Daher bemühen sich Kliniker, früh vom Beatmungsgerät zu entwöhnen und eine Reintubation zu vermeiden, sobald Säuglinge extubiert sind. Klinische Anzeichen einer respiratorischen Insuffizienz nach Extubation sind Apnoe (verlängerter Atemstillstand für 20 Sekunden oder länger und/oder verbunden mit Zyanose; abrupte, ausgeprägte Blässe oder Hypotonie; Bradykardie), respiratorische Azidose oder steigender Sauerstoffbedarf. Diese Probleme können zu Reintubation und Beatmung mit der damit verbundenen Morbidität und wirtschaftlichen Kosten führen. NCPAP scheint die oberen Atemwege zu stabilisieren, die Lungenfunktion zu verbessern und Apnoe zu reduzieren. Randomisierte Studien haben gezeigt, dass NCPAP, prophylaktisch nach der Extubation angewendet, den Bedarf an zusätzlicher Beatmungsunterstützung reduziert und im Vergleich zur mechanischen Beatmung mit einer geringeren Inzidenz von BPD verbunden ist. NCPAP stützt die nachgiebige Brustwand des Neugeborenen, indem es eine pneumatische Schiene bereitstellt, um der Tendenz entgegenzuwirken, sich während des Einatmens paradox zu bewegen oder beim Ausatmen zu kollabieren. NCPAP wurde verwendet, um Extubationsversagen zu verhindern und als Alternative zu Intubation und Beatmung bei Atemnotsyndrom bei sehr frühgeborenen Säuglingen. Die optimale Methode der Entwöhnung von Säuglingen von NCPAP bleibt unbeantwortet. Obwohl einige Neugeborenen-Intensivstationen ein abruptes Absetzen von NCPAP versuchen, entwöhnen die meisten auf einer Ad-hoc-Basis, indem sie entweder die Zeit, die mit dem Infant Flow Driver (IFD) verbracht wird, oder den NCPAP-Druck allmählich verringern. Ein vorzeitiges Absetzen von NCPAP kann das Risiko einer Lungenatelektase, Apnoe und Bradykardie bergen. Der häufigste Grund für das Nichtabsetzen von NCPAP sind respiratorische Azidose, Apnoen, Bradykardien und ein Anstieg des Sauerstoffbedarfs über 60 %. In ähnlicher Weise ist der häufigste Grund für eine erneute Beatmung die respiratorische Azidose. In einer prospektiven Studie aus dem Jahr 2011 an Frühgeborenen mit abklingendem Atemnotsyndrom verhinderte NCPAP den systemischen und pulmonalvenösen Rückfluss, beeinträchtigte jedoch weder den systemischen arteriellen Druck noch die Herzfrequenz. Das wichtige Problem ist daher die Begründung für die Fortsetzung der NCPAP, wenn der Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff beendet ist und keine mittelschwere bis schwere Apnoe vorliegt. Mechanische Beatmung und NCPAP neigen beide dazu, Barotraumen und möglicherweise BPD bei Frühgeborenen zu verursachen. Es ist unklar, ob Frühgeborene, die sich einem NCPAP-Cycling mit freiem Sauerstofffluss unterziehen, ein geringeres BPD-Risiko haben als diejenigen, die auf kontinuierliches NCPAP angewiesen sind. In einer randomisierten kontrollierten Studie zum Absetzen von NCPAP im Jahr 2011 stellten die Autoren fest, dass fast alle Frühgeborenen, die Raumluft atmeten, eine 6-stündige Pause in NCPAP ohne Zunahme von Apnoe und Bradykardie tolerierten. Eine Verringerung der anschließenden Verwendung von NCPAP wurde ebenfalls beobachtet. Diese Ergebnisse führten zur Entwicklung einer Strategie zur weiteren Reduzierung von beatmungsinduzierten Traumata und damit von BPD. Diese Strategie verwendete eine nicht-invasive intermittierende kontinuierliche Beatmung mit positivem Atemwegsdruck durch abwechselndes NCPAP mit kontinuierlichem Nasenfluss (CNF) über Nasenprongs für ELBW-Säuglinge. Dieses Beatmungsverfahren wird als zyklisches NCPAP bezeichnet. Nach unserer subjektiven klinischen Erfahrung reduziert das Radfahren von NCPAP mit CNF die Dauer der Atemunterstützung und würde daher voraussichtlich das Auftreten von BPD reduzieren. Radfahren reduziert die Dauer von NCPAP und Abhängigkeit, Trauma und/oder Abweichung der Nasenscheidewand, Futtermittelunverträglichkeit aufgrund von Magendehnung, Unruhe aufgrund von Schmerzen/Beschwerden und nosokomialen Infektionen. Die Vorteile von zyklischem NCPAP im Vergleich zu kontinuierlichem NCPAP bei Frühgeborenen wurden nicht in klinischen Studien untersucht. Das Ziel dieser Pilotstudie ist es, die Fähigkeit des NCPAP-Zyklus festzustellen, eine Reintubation zu verhindern, die Dauer der Atemunterstützung und damit die Inzidenz von BPD zu verringern.

Begründung dieser Studie: In der Literatur gibt es keine Hinweise darauf, dass Frühgeborene, die mit NCPAP-Zyklus im Wechsel mit kontinuierlichem nasalen Luftstrom (CNF) behandelt werden, im Vergleich zu NCPAP ohne alternierenden CNF in der unmittelbaren Neugeborenenperiode besser oder schlechter abschneiden. Wir spekulieren, dass NCPAP-Cycling oder -Entwöhnung die Atemarbeit allmählich von der unterstützenden Intervention auf das Baby verlagern wird, ohne dass die Atemmuskulatur ermüdet und die sich entwickelnden Lungen traumatisiert werden. Derzeit wird diese Form der Atemunterstützung auf unserer Neugeborenen-Intensivstation eingesetzt. Es wird weitgehend durch persönliche Vorlieben bestimmt, mit wenigen klinischen Daten, nur experimentellen oder anekdotischen Beweisen ohne Daten zu Langzeitergebnissen. Eine retrospektive Studie zur Bestätigung der Vorteile von zyklischem NCPAP mit CNF gegenüber kontinuierlichem NCPAP ist nicht durchführbar, da die Dauer dieser alternativen Therapie bei Säuglingen unterschiedlichen Gestationsalters variiert. Es herrscht Einigkeit bezüglich der Rolle von zyklischem NCPAP mit CNF gegenüber kontinuierlichem NCPAP ohne CNF bei Frühgeborenen. Daher wäre es ratsam, die Vorteile von NCPAP-Cycling gegenüber kontinuierlichem NCPAP bei Frühgeborenen zu untersuchen. Unsere Pilotstudie wird sich mit der Bedeutung des NCPAP-Radfahrens als nützlicher Entwöhnungsmodus bei ELBW-Säuglingen befassen. Die Ergebnisse dieser Pilotstudie werden zukünftige Power- und Stichprobengrößenberechnungen für eine größere randomisierte kontrollierte Studie beeinflussen. Die aus dieser Studie gewonnenen Informationen werden auch Lücken im bestehenden Wissen in der Neugeborenenmedizin schließen und aktuelle Kontroversen über die Verwendung von NCPAP-Zyklen mit CNF gegenüber kontinuierlichem NCPAP bei ELBW-Säuglingen lösen.

Hypothese: Wir gehen davon aus, dass mehr Säuglinge, die NCPAP-Cycling mit CNF erhalten, in 72 Stunden erfolgreich an nasale Prongs gewöhnt werden, verglichen mit kontinuierlichem NCPAP.

Begründung für die Pilotstudie: Unsere Pilotstudie ist eine erste oder vorläufige Untersuchung, die entwickelt wurde, um Forschungshypothesen zu testen, Daten zu sammeln und den wissenschaftlichen Ansatz und die Methodik für NCPAP mit CNF-Cycling im Vergleich zu kontinuierlichem NCPAP zu validieren. Die Ergebnisse dieser Studie werden für die Gestaltung einer randomisierten kontrollierten Studie und für die Beantragung eines Betriebskostenzuschusses verwendet.

Forschungsfrage: Ermöglicht die Verwendung von NCPAP-Cycling mit CNF bei Frühgeborenen in der 25. bis 28. Schwangerschaftswoche im Vergleich zu kontinuierlichem NCPAP eine erfolgreiche Entwöhnung von Babys an nasale Prongs in 72 Stunden?

Ziel: Der Zweck dieser Studie ist es, festzustellen, ob eine Therapie mit NCPAP mit CNF bei der Entwöhnung von Babys auf Nasenprongs in 72 Stunden erfolgreicher ist als mit kontinuierlichem NCPAP bei Frühgeborenen.

Forschungsmethoden: 1. Studiendesign: Wir schlagen eine prospektive, offene, randomisierte, kontrollierte Pilotstudie mit zwei verschiedenen Methoden der Atemunterstützung nach Extubation bei Frühgeborenen auf der Neugeborenen-Intensivstation vor. Die beiden Methoden der Atmungsunterstützung sind abwechselnd NCPAP und CNF gegenüber kontinuierlichem NCPAP.

2. Angaben zu den Probanden: Einstellungen: Die Studie wird auf der Neugeborenen-Intensivstation der Stufe III im Foothills Medical Center in Calgary, Alberta, durchgeführt.

Zielpopulation: Alle Frühgeborenen im Gestationsalter von 25 bis 28 Wochen, die auf der Neugeborenen-Intensivstation aufgenommen werden.

Stichprobenauswahl: Säuglinge werden anhand der Einschluss- und Ausschlusskriterien (unten beschrieben) identifiziert. Nach Einholung der Einverständniserklärung ihrer Eltern werden sie randomisiert und in die Studie aufgenommen.

3.Randomisierung: Dies wird durch einen computergestützten Zufallszahlengenerator erreicht. Wir werden zufällige Blockgrößen von 2 und 4 verwenden, um die Wahrscheinlichkeit einer gleichberechtigten Aufnahme in jede Gruppe zu erhöhen. Das Randomisierungsverfahren findet vor Ort statt, wird verdeckt und von medizinischem Personal durchgeführt, das nicht an unserer Studie beteiligt ist. Behandlungszuordnungskarten werden in Folie eingewickelt und in undurchsichtige, fortlaufend nummerierte, versiegelte Umschläge gesteckt, die in einer verschlossenen Schublade auf der Neugeborenen-Intensivstation aufbewahrt werden. Die Umschläge werden zum Zeitpunkt der Zuteilung nacheinander geöffnet. 4. Einschlusskriterien: Alle Frühgeborenen, die zwischen der 25. und 28. Schwangerschaftswoche geboren, wegen des Atemnotsyndroms (RDS) beatmet und für mindestens 72 Stunden mit NCPAP extubiert wurden, sind teilnahmeberechtigt. RDS wird durch klinische Kriterien und radiologische Befunde definiert. 5. Ausschlusskriterien: Säuglinge mit schweren angeborenen Anomalien, einschließlich komplexer Herzerkrankungen, zentralen Ursachen für Atemdepression, anhaltender pulmonaler Hypertonie und Luftlecks, werden von der Studie ausgeschlossen. 6. Rekrutierung: Säuglinge, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllten, wurden identifiziert, und die Prüfärzte wandten sich während des frühen klinischen Verlaufs an ihre Eltern, während das Baby noch beatmet wird, um eine informierte schriftliche Zustimmung zu erhalten.

7. Intervention: Bei der Entscheidung zur Extubation von Säuglingen wurden vordefinierte Extubationskriterien verwendet. Die Kriterien für die Extubation sind ein Einatmungsspitzendruck von 16 cm Wassersäule, ein positiver Ausatmungsenddruck von 5 cm Wassersäule, eine intermittierende obligatorische Beatmungsfrequenz von 10 bis 20 und ein eingeatmeter Sauerstoffanteil von 0,30 oder basierend auf der Entscheidung des behandelnden Arztes. Zwei Stunden vor der Extubation wurden die Säuglinge mit einer Koffeintherapie begonnen. Alle Säuglinge wurden gemäß Standardverfahren mit dem Infant Flow Driver NCPAP extubiert. Säuglinge, die mindestens 72 Stunden auf NCPAP bleiben und die Kriterien für die Entwöhnung von NCPAP erfüllen, wurden randomisiert entweder dem Entwöhnungsregime mit Radfahren oder dem kontinuierlichen NCPAP-Regime ohne Radfahren zugewiesen.

Entwöhnungsschema im Interventionsarm: Das Entwöhnungsprotokoll war wie folgt: 10 Stunden mit NCPAP, gefolgt von 2 Stunden mit binasaler Hudson-Nasenkanüle bei 1 Liter pro Minute Fluss für 12 Stunden 8 Stunden mit NCPAP, gefolgt von 4 Stunden mit binasaler Hudson-Nasenkanüle mit 1 Liter pro Minute Fluss für 12 Stunden 6 Stunden auf NCPAP gefolgt von 6 Stunden auf binasaler Hudson-Nasenkanüle bei 1 Liter pro Minute Fluss für 24 Stunden 4 Stunden auf NCPAP gefolgt von 8 Stunden auf binasaler Hudson-Nasenkanüle bei 1 Liter pro Minute Fluss für 24 Stunden Jedes Kind wurde alle 12 Stunden klinisch beurteilt, mit Blutgasen und einer Thorax-Röntgenaufnahme am Ende des ersten Zyklus und am Ende der Intervention. Kontinuierliches NCPAP-Regime: Nachdem der Säugling dieser Gruppe zugeteilt wurde, wurde er/sie 72 Stunden lang kontinuierlich auf Infant Flow Driver CPAP mit einem Druck von 4 cm Wasser gesetzt. Am Ende der 72 Stunden wurde der Säugling mit 1 Liter pro Minute auf NP entwöhnt. Wenn ein Säugling die Versagenskriterien erfüllt, wurde der kontinuierliche NCPAP neu gestartet. Die Blutgasanalyse wurde in 12-Stunden-Intervallen durchgeführt, was dem Pflegestandard für die Überwachung von Säuglingen entspricht, die von der Atemunterstützung entwöhnt werden. Der ACoRN-Score des Säuglings wird alle 12 Stunden oder früher aufgezeichnet, wenn eine akute Verschlechterung auftritt. Als Erfolg wurde definiert, dass man nach der Intervention 72 Stunden lang ohne NCPAP blieb. Entwöhnung von NCPAP-Kriterien: 1) ACoRN-Atmungsbewertung ≤ 4 und 2) NCPAP-Drücke gleich 5 cm Wasser und 3) zusätzlicher Sauerstoffbedarf weniger als 40 % und 4) Wasserstoffpotential (pH) > 7,25 und 5) Tolerieren von Auszeiten NCPAP auch während der Pflege.

Ausfallkriterien:

1. ACoRN Respiratory Score ≥5 oder Anstieg gegenüber dem vorherigen Score um 2 Punkte in einem Zeitraum von 12 Stunden oder
2. zusätzlicher Sauerstoff mehr als 50 % oder
3. Azidose mit pH < 7,25 oder
4. Apnoe mit Bradykardie oder Entsättigung, die eine Stimulation erfordert >1/Stunde oder
5. Apnoe-Episode, die innerhalb von 12 Stunden eine Überdruckbeatmung mit Beutel und Maske erfordert. Zu den Kriterien für die Reintubation zu jedem Zeitpunkt während der Studie gehören:

1) Azidose mit pH ≤ 7,2 oder zwei aufeinanderfolgenden pH-Werten ≤ 7,25 oder 2) Fraktionaler eingeatmeter Sauerstoff von mehr als 50 % oder Kohlendioxidpartialdruck ≥ 70 oder 3) Schwere rezidivierende Apnoe (≥ 2 Apnoen, die eine intermittierende Überdruckbeatmung erfordern).

Die Sauerstoffkonzentration wird vom klinischen Team titriert, um eine transkutane Sauerstoffsättigung zwischen 88 und 92 % gemäß den Richtlinien auf unserer Neugeborenen-Intensivstation zu erreichen.

Datensammlung:

Primärer Endpunkt: Anzahl der Babys, die das NCPAP am Ende von 72 Stunden der Intervention abgesetzt haben und 72 Stunden lang ohne NCPAP blieben.

Sekundäres Ergebnis:

1. Gesamtdauer des NCPAP nach dem Eingriff,
2. BPD im Alter von 36 Wochen nach der Empfängnis,
3. ROP-Stadium 3 und mehr Zusätzliche Datenerhebung: Gestationsalter, Geburtsgewicht, RDS, pränatale Steroide, Surfactantbehandlung, Sepsis, intraventrikuläre Blutung, persistierende Ductusarteriosen, Pneumonie, Lungenblutung, nekrotisierende Enterokolitis. Ein Datenerfassungsformular wird verwendet, um Informationen über die vorgeburtliche Vorgeschichte, Geburtsdaten und Details zur Beatmung, Details zu Eingriffen, Komplikationen und Ergebnissen zu sammeln.

Statistische Erwägungen Stichprobengröße: Da es sich um eine Pilotstudie handelte, planten die Forscher, 20 Frühgeborene per Randomisierung in jede Gruppe aufzunehmen. Die Ergebnisse dieser Studie werden bei der Planung einer vollständigen randomisierten kontrollierten Studie helfen. Für die vollständige Schätzung der Stichprobengröße: Die Schätzungen der Stichprobengröße basieren auf den Ergebnissen unserer Pilotstudie.

Datenanalyse: Die Daten wurden mit Hilfe eines Biostatistikers unter Verwendung des statistischen Analysesystems (SAS) des Statistikpakets analysiert. Es wurde ein Test auf Unterschiede in den Proportionen durchgeführt und ein 95 %-Konfidenzintervall für den Unterschied bereitgestellt. Der Student-t-Test wurde für kontinuierliche Variablen verwendet, bei denen die Daten normalverteilt sind, und der Chi-Quadrat-Test für kategoriale Daten.

Ethische Erwägungen: Die Studie wurde der Forschungsethikkommission der University of Calgary vorgelegt. Die Vertraulichkeit der Patientendaten wurde während der gesamten Studie durchgesetzt. Die Studiennummer identifizierte nur jeden Patienten. Vor der Aufnahme in die Studie wurde eine schriftliche Einverständniserklärung der Eltern eingeholt. Die Teilnahme an der Studie war freiwillig und Eltern konnten ihre Säuglinge jederzeit während des Studienzeitraums zurückziehen.

Durchführbarkeit der Studie: Im Jahr 2009 wurden im Foothills Medical Centre insgesamt 110 Säuglinge zwischen der 25. und 28. Schwangerschaftswoche geboren. Daher planten die Forscher, die Studie innerhalb von zwei Jahren abzuschließen.