E-23596 - Användning av NCPAP-cykling för att avvänja för tidigt födda barn

Randomiserad kontrollerad studie för att studera effekten av Nasal Continuous Positive Airway Pressure (NCPAP) cykling på framgångsrik avvänjning jämfört med Continuous Nasal Positive Airway Pressure (NCPAP) hos prematura spädbarn i 25-28 veckors graviditet Bakgrund: I Kanada, prematura barn < 28 graviditetsveckorna utgör 12 % av alla nyfödda inlagda och deras överlevnad har ökat från 65 % till 72 %. I Alberta har antalet för tidigt födda barn ökat under de senaste åren och även om dessa för tidigt födda barn utgör en liten andel av födslarna, ökar de oproportionerligt mycket dödligheten, sjukligheten och kostnaderna för medicinsk vård. Deras frekvens av långvarig neuroutvecklingsstörning är också oproportionerligt hög. Framsteg inom neonatal ventilation och neonatal vård inklusive ökad användning av antenatala steroider, postnatal surfaktant, förbättrad mekanisk ventilation och tidig användning av total parenteral nutrition har förbättrat överlevnaden för för tidigt födda barn med extremt låg födelsevikt (ELBW). Trots dessa framsteg är förekomsten av bronkopulmonell dysplasi (BPD) hos dessa spädbarn fortfarande hög i södra Alberta.

Perinatala riskfaktorer och varaktigheten av mekanisk ventilation, inklusive högt inandat syre, högt toppinandningstryck, lägre positivt slutexpiratoriskt tryck, högre ventilationshastighet och hypokarbi (partialtryck av koldioxid < 40 cm vatten vid 48 till 96 timmar) är associerad med senare utveckling av BPD hos dessa för tidigt födda barn. Även om tryckinducerad skada kan spela en roll i skadan som leder till "ny" BPD, är alveolär överutvidgning sannolikt en viktigare bidragande faktor. Atelektas bidrar också till BPD eftersom ventilation av den atelektatiska lungan leder till pulmonell parenkymal skada genom den rena stressen av att upprepade gånger återuppblåsa kollapsade alveoler. Trots olika förebyggande och behandlingsstrategier, inklusive tillåtande hyperkapni, högfrekvent ventilation, antioxidanter, indometacin, vätskebegränsning och användning av diuretika, fortsätter förekomsten av BPD att vara oacceptabelt hög. Det är oklart huruvida minimiexponering av ventilatortryck för för tidigt födda lungor skulle kunna förhindra ökad incidens av BPD med användning av nasal kontinuerligt positivt luftvägstryck (NCPAP) cykling (NCPAP under några timmar omväxlande med kontinuerligt näsflöde) jämfört med kontinuerlig NCPAP. Högt tryck på ventilatorn eller kontinuerlig NCPAP förblir möjligen en underliggande mekanism för tryck- och volyminducerad skada på lungorna och utmattning av andningsmuskeln.

Långvarig ventilation kan predisponera diafragmatiska myofibriller för att missbruka atrofi eller misslyckad normal tillväxt, vilket bidrar till svårigheter att avvänja spädbarn från mekaniskt ventilatorstöd inklusive Nasalt kontinuerligt positivt luftvägstryck (NCPAP). Ålders- och graviditetsberoende förändringar i membranets kontraktila funktion inkluderar minskat utmattningsmotstånd med fortskridande mognad och Ventilator Induced Diaphragmatic Dysfunction (VIDD). Kombinationen av högt arbete, snabb andning och låg oxidativ kapacitet tyder på andningsmuskeltrötthet hos spädbarn med luftvägssjukdom. Även kortvarig kontrollerad mekanisk ventilation ger betydande ombyggnader och funktionsförändringar av membranet, vilket kan försvåra ansträngningarna att avbryta ventilatorstödet.

Långvarig användning av mekanisk ventilation har också associerats med infektioner, subglottisk stenos och aspiration. Därför strävar kliniker efter att avvänja tidigt från ventilatorn och undvika återtubation när spädbarn är extuberade. Kliniska tecken på andningssvikt efter extubation inkluderar apné (långvarigt upphörande av andningen i 20 sekunder eller mer och/eller associerat med cyanos; plötslig, markerad blekhet eller hypotoni; bradykardi), respiratorisk acidos eller ökande syrebehov. Dessa problem kan leda till reintubation och ventilation med åtföljande sjuklighet och ekonomiska kostnader. NCPAP verkar stabilisera de övre luftvägarna, förbättra lungfunktionen och minska apné. Randomiserade studier har visat att NCPAP, som appliceras profylaktiskt efter extubation, minskar behovet av ytterligare ventilationsstöd och är associerat med en lägre incidens av BPD jämfört med mekanisk ventilation. NCPAP stödjer den följsamma bröstväggen hos den nyfödda genom att tillhandahålla en pneumatisk skena för att motverka tendensen att paradoxalt röra sig under inspiration eller att kollapsa vid utandning. NCPAP har använts för att förhindra extubationsfel och som ett alternativ till intubation och ventilation vid andnödsyndrom hos mycket för tidigt födda barn. Den optimala metoden att avvänja spädbarn från NCPAP förblir obesvarad. Även om vissa neonatala intensivvårdsavdelningar försöker att abrupt avbryta NCPAP, avvänjs de flesta på ad hoc-basis genom att gradvis minska antingen tiden som spenderas på Infant Flow Driver (IFD) eller NCPAP-trycket. Tidig utsättning av NCPAP kan medföra risken för pulmonell atelektas, apné och bradykardi. Den vanligaste orsaken till att man misslyckas med att avvänja sig med NCPAP är respiratorisk acidos, apnéer, bradykardi och ökande syrebehov över 60 %. På samma sätt är den vanligaste orsaken till återventilation respiratorisk acidos. I en prospektiv studie 2011 på för tidigt födda spädbarn med resolvering respiratory distress syndrome, hämmade NCPAP systemiskt och pulmonellt venöst återflöde men kompromissade inte det systemiska artärtrycket eller hjärtfrekvensen. Den viktiga frågan är därför skälet till att fortsätta NCPAP när det kompletterande syrgasbehovet har upphört, i frånvaro av måttlig till svår apné. Mekanisk ventilation och NCPAP tenderar båda att orsaka barotrauma och möjligen BPD hos för tidigt födda barn. Det är oklart om för tidigt födda barn som genomgår NCPAP-cykling med fritt syreflöde löper mindre risk för BPD jämfört med de som är beroende av kontinuerlig NCPAP. I en randomiserad kontrollerad studie av utsättning av NCPAP 2011 fann författarna att nästan alla för tidigt födda barn som andades rumsluft tolererade en 6 timmars paus i NCPAP utan ökning av apné och bradykardi. En minskning av den efterföljande användningen av NCPAP observerades också. Dessa fynd ledde till utvecklingen av en strategi för att ytterligare minska ventilatorinducerat trauma och därmed BPD. Denna strategi använde icke-invasiv intermittent kontinuerligt positivt luftvägstrycksventilation genom att alternera NCPAP med kontinuerligt näsflöde (CNF) via nasala spädbarn för ELBW-spädbarn. Denna metod för ventilation kallas cykling av NCPAP. Enligt vår subjektiva kliniska erfarenhet minskar cykling av NCPAP med CNF varaktigheten av andningsstöd och skulle därför förväntas minska förekomsten av BPD. Cykling minskar varaktigheten av NCPAP och beroende, trauma och/eller avvikelse av nässkiljeväggen, foderintolerans på grund av magsäcksutvidgning, agitation från smärta/obehag och nosokomial infektion. Fördelarna med att cykla NCPAP jämfört med kontinuerlig NCPAP hos för tidigt födda barn har inte studerats i kliniska prövningar. Syftet med denna pilotstudie är att fastställa förmågan hos NCPAP-cykling att förhindra reintubation, minska varaktigheten av andningsstöd och därmed förekomsten av BPD.

Skäl för denna studie: Det finns inga bevis i litteraturen för att för tidigt födda barn som behandlas med NCPAP cykling alternerande med kontinuerligt nasal luftflöde (CNF) kontra NCPAP utan alternerande CNF klarar sig bättre eller sämre under den omedelbara nyfödda perioden. Vi spekulerar i att NCPAP-cykling eller avvänjning gradvis kommer att förskjuta andningsarbetet från den stödjande interventionen till barnet utan att orsaka trötthet i andningsmusklerna och trauma till de utvecklande lungorna. För närvarande används denna form av andningsstöd på vår neonatala intensivvårdsavdelning. Det bestäms till stor del av personliga preferenser med lite kliniska data, endast experimentella eller anekdotisk bevis utan några långsiktiga resultatdata. En retrospektiv studie för att bekräfta fördelarna med att cykla NCPAP med CNF kontra kontinuerlig NCPAP är inte genomförbar eftersom varaktigheten av denna alternativa terapi har varierat hos spädbarn i olika graviditetsålder. Det råder jämvikt när det gäller rollen av att cykla NCPAP med CNF jämfört med kontinuerlig NCPAP utan CNF hos för tidigt födda barn. Därför skulle det vara klokt att studera fördelarna med NCPAP-cykling kontra kontinuerlig NCPAP hos för tidigt födda barn. Vår pilotstudie kommer att ta upp vikten av NCPAP-cykling som ett användbart avvänjningsläge hos ELBW-spädbarn. Resultaten av denna pilotstudie kommer att informera framtida kraft- och urvalsberäkningar för en större randomiserad kontrollerad studie. Information erhållen från denna studie kommer också att fylla luckor i den befintliga kunskapen inom neonatal medicin och kommer att lösa aktuella kontroverser angående användningen av NCPAP-cykling med CNF kontra kontinuerlig NCPAP hos ELBW-spädbarn.

Hypotes: Vi antar att fler spädbarn som får NCPAP-cykling med CNF framgångsrikt kommer att avvänjas till nasala utsprång inom 72 timmar jämfört med kontinuerlig NCPAP.

Motiv för pilotstudie: Vår pilotstudie är en inledande eller preliminär undersökning utformad för att testa forskningshypoteser, samla in data och validera den vetenskapliga metoden och metoden för NCPAP med CNF-cykling kontra kontinuerlig NCPAP. Resultaten av denna studie kommer att användas för att utforma en randomiserad kontrollerad studie och för att ansöka om verksamhetsbidrag.

Forskningsfråga: Möjliggör användningen av NCPAP-cykling med CNF hos prematura spädbarn i 25-28 veckors graviditet framgångsrik avvänjning av spädbarn till nässpetsar på 72 timmar jämfört med kontinuerlig NCPAP?

Syfte: Syftet med denna studie är att avgöra om en behandling med NCPAP med CNF kommer att vara mer framgångsrik när det gäller att avvänja spädbarn till nasala stift inom 72 timmar jämfört med kontinuerlig NCPAP hos för tidigt födda barn.

Forskningsmetoder: 1. Studiedesign: Vi föreslår en prospektiv, öppen, pilot, randomiserad kontrollerad studie av två olika metoder för andningsstöd efter extubation hos för tidigt födda barn på neonatal intensivvårdsavdelning. De två metoderna för andningsstöd är alternerande NCPAP och CNF kontra kontinuerlig NCPAP.

2. Ämnesspecifikationer: Inställningar: Studien kommer att genomföras på nivå III neonatal intensivvårdsavdelning vid Foothills Medical Center i Calgary, Alberta.

Målgrupp: Alla för tidigt födda barn 25-28 veckors graviditetsålder inlagda på neonatal intensivvårdsavdelning.

Urval av prov: Spädbarn kommer att identifieras enligt inklusions- och exkluderingskriterier (beskrivs nedan). Efter att ha erhållit informerat samtycke från sina föräldrar kommer de att randomiseras och inkluderas i studien.

3.Randomisering: Detta kommer att uppnås med hjälp av en datoriserad slumptalsgenerator. Vi kommer att använda slumpmässiga blockstorlekar på 2 och 4 för att öka sannolikheten för lika inskrivning i varje grupp. Randomiseringsproceduren kommer att ske på plats, kommer att döljas och utföras av hälsopersonal som inte kommer att vara involverad i vår studie. Behandlingstilldelningskort kommer att slås in i folie och läggas in i ogenomskinliga sekventiellt numrerade förseglade kuvert som kommer att förvaras i en låst låda på neonatalintensivvårdsavdelningen. Kuvert kommer att öppnas sekventiellt vid tilldelningstillfället. 4. Inklusionskriterier: Alla för tidigt födda barn födda mellan 25-28 veckors graviditet, ventilerade för respiratory distress syndrome (RDS) och extuberade till NCPAP i minst 72 timmar är berättigade. RDS kommer att definieras av kliniska kriterier och radiologiska fynd. 5. Uteslutningskriterier: Spädbarn med allvarliga medfödda anomalier inklusive komplex hjärtsjukdom, centrala orsaker till andningsdepression, ihållande pulmonell hypertoni och luftläckor kommer att uteslutas från studien. 6. Rekrytering: Spädbarn som uppfyller kriterierna för inkludering/uteslutning identifierades och utredarna kontaktade sina föräldrar under det tidiga kliniska förloppet medan barnet fortfarande ventileras för att få informerat skriftligt samtycke.

7. Intervention: Fördefinierade extubationskriterier användes för att vägleda beslutet att extubera spädbarn. Kriterierna för extubation är maximalt inandningstryck på 16 cm vatten, positivt slutexspirationstryck på 5 cm vatten, intermittent obligatorisk ventilationshastighet på 10 till 20 och andel inandat syre 0,30 eller baserat på behandlande läkares beslut. Två timmar före extubering påbörjades spädbarn med koffeinterapi. Alla spädbarn extuberades till Infant Flow Driver NCPAP enligt standardpraxis. Spädbarn, som stannar på NCPAP i minst 72 timmar och uppfyller kriterierna för avvänjning från NCPAP, randomiserades till antingen avvänjningsregimen med cykling eller den kontinuerliga NCPAP-kuren utan cykling.

Avvänjningsregim i interventionsarmen: Avvänjningsprotokollet var som följer:- 10 timmar på NCPAP följt av 2 timmar på binasal Hudsons näskanyl vid 1 liter per minut flöde i 12 timmar 8 timmar på NCPAP följt av 4 timmar på binasal Hudsons näskanyl vid 1 liter flöde per minut i 12 timmar 6 timmar på NCPAP följt av 6 timmar på binasal Hudsons näskanyl vid 1 liter per minut flöde i 24 timmar 4 timmar på NCPAP följt av 8 timmar på binasal Hudsons näskanyl vid 1 liter per minut flöde i 24 timmar Varje spädbarn utvärderades efter varje 12-timmarsperiod kliniskt, med blodgaser och en röntgenbild av bröstkorgen i slutet av den första cykeln och i slutet av interventionen. Kontinuerlig NCPAP-regim: Efter att spädbarnet randomiserats till denna grupp placerades han/hon på Infant Flow Driver CPAP vid ett tryck på 4 cm vatten under 72 timmar kontinuerligt. Vid slutet av 72 timmar avvänjdes barnet till NP med 1 liter per minut. Om ett spädbarn uppfyller felkriterierna, startade kontinuerlig NCPAP om. Blodgasanalys gjordes med 12-timmarsintervall, vilket är i linje med standarden för vård för övervakning av spädbarn som avvänjs från andningsstöd. Spädbarnets ACoRN-poäng kommer att plottas var 12:e timme eller tidigare om det finns en akut försämring. Framgång definierades som att förbli från NCPAP i 72 timmar efter interventionen. Avvänjning från NCPAP Kriterier: 1) ACoRN andningspoäng≤4 och 2) NCPAP-tryck lika med 5 cm vatten och 3) Kompletterande syrebehov mindre än 40 % och 4) potential för väte (pH) >7,25 och 5) Tolerera ledighet NCPAP väl under omvårdnad.

Kriterier för misslyckande:

1. ACoRN andningspoäng ≥5 eller öka från tidigare poäng med 2 poäng under en 12-timmarsperiod eller
2. extra syre mer än 50 % eller
3. acidos med pH<7,25 eller
4. apné med bradykardi eller desaturation som kräver stimulering >1/timme eller
5. apnei som kräver övertrycksventilation med påse och mask under en 12-timmarsperiod. Kriterier för att återtubera när som helst under studien inkluderar

1) Acidos med pH ≤7,2 eller två på varandra följande pH≤7,25 eller 2) Fraktionellt inandat syre mer än 50 % eller Partialtryck av koldioxid ≥70 eller 3) Svår återkommande apné (≥2 apnéer som kräver intermittent positiv-trycksventilation).

Syrekoncentrationen kommer att titreras av det kliniska teamet för att uppnå en transkutan syremättnad på mellan 88 och 92 % enligt policyn på vår neonatala intensivvårdsavdelning.

Datainsamling:

Primärt resultat: Antal barn som lämnade NCPAP i slutet av 72 timmar efter ingreppet och förblev från NCPAP i 72 timmar.

Sekundärt resultat:

1. Total varaktighet av NCPAP efter interventionen,
2. BPD vid 36 veckors ålder efter befruktning,
3. ROP stadium 3 och mer Ytterligare datainsamling: gestationsålder, födelsevikt, RDS, steroider före födseln, behandling av ytaktiva ämnen, sepsis, Intraventrikulär blödning, Patent ductus arterios, lunginflammation, lungblödning, Nekrotiserande enterokolit. Ett datainsamlingsformulär kommer att användas för att samla in information om förlossningshistorik, födelsedata och detaljer om ventilation, detaljer om intervention, komplikationer och resultat.

Statistiska överväganden Provstorlek: Eftersom detta var en pilotstudie planerade forskarna att registrera 20 för tidigt födda barn i varje grupp genom randomisering. Resultaten av denna studie kommer att hjälpa till att planera en komplett randomiserad kontrollerad studie. För fullständig uppskattning av urvalsstorleken: Uppskattningarna av urvalsstorleken kommer att baseras på resultaten från vår pilotstudie.

Dataanalys: Data analyserades med hjälp av statistiskt paket statistiskt analyssystem (SAS) med hjälp av en biostatistiker. Ett test för skillnad i proportioner utfördes och ett 95 % konfidensintervall för skillnaden angavs. Students t-test användes för kontinuerliga variabler där data är normalfördelade och Chi square-test för kategoriska data.

Etiska överväganden: Studien lämnades till den forskningsetiska nämnden vid University of Calgary. Konfidentialitet för patientdata upprätthölls under hela studien. Studienumret identifierade endast varje patient. Skriftligt informerat samtycke erhölls från föräldrar innan registreringen i studien. Deltagandet i studien var frivilligt och föräldrar fick dra tillbaka sina spädbarn när som helst under studieperioden.

Studiens genomförbarhet: År 2009 föddes totalt 110 spädbarn mellan 25 och 28 veckors graviditet på Foothills Medical Centre. Därför planerade utredarna att slutföra studien inom två år.