E-23596 - 早産児を離乳させるための NCPAP サイクリングの使用

妊娠 25 ～ 28 週の未熟児を対象に、経鼻持続気道陽圧 (NCPAP) サイクリングが離乳の成功に及ぼす影響を研究するランダム化比較試験 背景: カナダでは、28 歳未満の早産児妊娠週数は全新生児入院の 12% を占め、その生存率は 65% から 72% に増加しました。 アルバータ州では、過去数年間で早産率が上昇しており、これらの早産児は出生のわずかな割合を占めていますが、死亡率、罹患率、および医療費を不釣り合いに増加させています. 彼らの長期的な神経発達障害の割合も不釣り合いに高い. 出生前ステロイドの使用の増加、出生後のサーファクタント、人工呼吸器の改善、完全静脈栄養の早期使用など、新生児換気と新生児ケアの進歩により、極低出生体重児 (ELBW) の未熟児の生存率が改善されました。 これらの進歩にもかかわらず、これらの乳児における気管支肺異形成症 (BPD) の発生率は、アルバータ州南部では依然として高いままです。

周産期の危険因子と人工呼吸器の持続時間には、高吸気酸素、高ピーク吸気圧、呼気終末陽圧の低下、換気率の上昇、および低炭酸症 (二酸化炭素の分圧が 48 ～ 96 時間で水の 40 cm 未満) が含まれます。これらの未熟児におけるBPDのその後の発症に関連しています。 圧力による損傷は、「新しい」BPD につながる損傷に関与している可能性がありますが、肺胞の過膨張は、より重要な要因である可能性があります。 無気肺は、無気肺の換気が虚脱した肺胞を繰り返し再膨張させるという純粋なストレスによって肺実質損傷につながるため、BPD にも寄与します。 寛容な高炭酸ガス血症、高頻度換気、抗酸化剤、インドメタシン、水分制限、利尿剤の使用など、さまざまな予防および治療戦略にもかかわらず、BPD の有病率は容認できないほど高くなり続けています。 持続 NCPAP と比較した場合、経鼻持続陽圧気道圧 (NCPAP) サイクル (数時間の NCPAP と連続鼻血流を交互に行う) を使用して、早発肺への人工呼吸器の最小圧曝露が BPD の発生率の増加を防ぐことができるかどうかは不明です。 人工呼吸器の高圧または連続 NCPAP は、圧力および容量による肺の損傷および呼吸筋の疲労の根底にあるメカニズムである可能性があります。

換気が長引くと、横隔膜筋原線維が萎縮または正常な成長の障害を使用できなくなり、鼻持続陽圧気道圧 (NCPAP) を含む人工呼吸器のサポートから乳児を離乳させることが難しくなる可能性があります。 横隔膜の収縮機能の年齢および妊娠に依存する変化には、成熟の進行に伴う疲労抵抗の低下、および人工呼吸器誘発性横隔膜機能不全 (VIDD) が含まれます。 高仕事量、急速な呼吸、および低酸化能力の組み合わせは、呼吸器疾患の乳児の呼吸筋疲労を示唆しています。 短期間の制御された機械的換気でさえ、横隔膜の大幅なリモデリングと機能的変化を引き起こし、人工呼吸器のサポートを中止する努力を妨げる可能性があります。

人工呼吸器の長期使用は、感染症、声門下狭窄および誤嚥にも関連しています。 したがって、臨床医は人工呼吸器から早期に離乳し、乳児が抜管されたら再挿管を避けるよう努めています。 抜管後の呼吸不全の臨床徴候には、無呼吸（20 秒以上の呼吸停止の長期化および/またはチアノーゼを伴う、突然の著しい蒼白または筋緊張低下、徐脈）、呼吸性アシドーシス、または酸素要求量の増加が含まれます。 これらの問題は、再挿管と換気につながる可能性があり、それに伴う罹患率と経済的コストが伴います。 NCPAP は上気道を安定させ、肺機能を改善し、無呼吸を減らすようです。 無作為化試験では、NCPAP を抜管後に予防的に適用すると、追加の換気補助の必要性が減り、人工呼吸器と比較して BPD の発生率が低くなることが示されています。 NCPAP は、吸気時に逆説的に動く傾向や、呼気時に虚脱する傾向に対抗する空気式スプリントを提供することで、新生児の柔軟な胸壁をサポートします。 NCPAP は、抜管の失敗を防ぐために、また超早産児の呼吸窮迫症候群の挿管と換気の代替として使用されてきました。 NCPAP から乳児を離乳させる最適な方法は未解決のままです。 一部の新生児集中治療室では、NCPAP の突然の中止を試みますが、ほとんどの場合、Infant Flow Driver (IFD) または NCPAP 圧力のいずれかに費やす時間を徐々に減らすことによって、その場しのぎで離乳します。 NCPAP を早期に中止すると、肺無気肺、無呼吸、徐脈のリスクが生じる可能性があります。 NCPAP で離乳できない最も一般的な理由は、呼吸性アシドーシス、無呼吸、徐脈、および 60% を超える酸素必要量の増加です。 同様に、再換気の最も一般的な理由は呼吸性アシドーシスです。 呼吸窮迫症候群を解消した早産児に関する 2011 年の前向き研究では、NCPAP は全身および肺静脈の還流を妨げましたが、全身の動脈圧または心拍数を損なうことはありませんでした。 したがって、重要な問題は、中等度から重度の無呼吸がない場合に、酸素補給の必要性が終了したときに NCPAP を継続する理論的根拠です。 人工呼吸器と NCPAP はどちらも、未熟児に圧外傷と BPD を引き起こす傾向があります。 酸素の自由な流れで NCPAP サイクリングを受ける早産児が、継続的な NCPAP に依存している早産児と比較して、BPD のリスクが低いかどうかは不明です。 2011 年に行われた NCPAP の中止に関する無作為対照試験では、ほぼすべての早産児が部屋の空気を呼吸しており、NCPAP を 6 時間中断しても無呼吸や徐脈の増加は見られないことがわかりました。 その後の NCPAP の使用の減少も観察されました。 これらの発見は、人工呼吸器による外傷、ひいては BPD をさらに減らすための戦略の開発につながりました。 この戦略では、ELBW 乳児の鼻プロングを介して NCPAP と持続鼻血流量 (CNF) を交互に行うことにより、非侵襲的で断続的な持続的気道陽圧換気を使用しました。 この換気方法は、NCPAP のサイクリングと呼ばれます。 私たちの主観的な臨床経験では、CNFを使用したNCPAPのサイクリングは呼吸補助の期間を短縮するため、BPDの発生率を低下させることが期待されます. サイクリングは、NCPAP の持続時間と依存症、鼻中隔の外傷および/または逸脱、胃の膨張による摂食不耐性、痛み/不快感による動揺、および院内感染を軽減します。 未熟児における継続的 NCPAP と比較したサイクル NCPAP の利点は、臨床試験では研究されていません。 このパイロット研究の目的は、NCPAPサイクリングが再挿管を防ぎ、呼吸補助の期間を短縮し、それによってBPDの発生率を低下させる能力を確立することです。

この研究の理論的根拠: NCPAP 循環と連続鼻気流 (CNF) を交互に行う NCPAP サイクリングと、CNF を交互に行わない NCPAP で治療された未熟児が、新生児期に良くなったり悪くなったりするという証拠は、文献にはありません。 NCPAP のサイクリングまたは離乳は、呼吸筋の疲労や発育中の肺への外傷を引き起こすことなく、呼吸の仕事を支持的介入から赤ちゃんへと徐々に移行させると推測しています。 現在、このモードの呼吸補助は、新生児集中治療室で使用されています。 それは主に個人の好みによって決定され、臨床データはほとんどなく、長期的な結果データがなく、実験的または逸話的な証拠のみがあります. この代替療法の期間は妊娠期間の異なる乳児で異なるため、CNF を使用したサイクル NCPAP と継続的な NCPAP の利点を確認するレトロスペクティブ研究は実行可能ではありません。 未熟児における CNF を使用したサイクル NCPAP の役割と、CNF を使用しない継続的な NCPAP の役割に関しては、バランスが取れています。 したがって、未熟児におけるNCPAPサイクリングと連続NCPAPの利点を研究することは賢明です. 私たちのパイロット研究は、ELBW乳児の有用な離乳モードとしてのNCPAPサイクリングの重要性に対処します. このパイロット研究の結果は、より大規模な無作為対照試験の検出力とサンプル サイズの将来の計算に役立ちます。 この研究から得られた情報は、新生児医療における既存の知識のギャップを埋め、ELBW 乳児における CNF を使用した NCPAP サイクリングと連続 NCPAP の使用に関する現在の論争を解決します。

仮説: NCPAP サイクルと CNF を併用している乳児は、継続的な NCPAP と比較して、72 時間以内に鼻プロングにうまく引き離されるという仮説を立てています。

パイロット研究の理論的根拠: 私たちのパイロット研究は、研究仮説をテストし、データを収集し、CNF サイクリングと連続 NCPAP を使用した NCPAP の科学的アプローチと方法論を検証するために設計された初期または予備調査です。 この研究の結果は、無作為化比較試験の設計と運営助成金の申請に適用されます。

研究上の質問: 妊娠 25 ～ 28 週の早産児に CNF を使用した NCPAP サイクリングを使用すると、継続的な NCPAP と比較して、72 時間で乳児を鼻プロングに離乳させることができますか?

目的: この研究の目的は、CNF を併用した NCPAP のレジメンが、未熟児の継続的な NCPAP と比較して、72 時間以内に乳児を鼻プロングに離乳させることに成功するかどうかを判断することです。

研究方法: 1. 研究デザイン: 新生児集中治療室の未熟児の抜管後の呼吸補助の 2 つの異なる方法の前向き、非盲検、パイロット、ランダム化比較試験を提案します。 呼吸補助の 2 つの方法は、NCPAP と CNF を交互に行う方法と、継続的な NCPAP を行う方法です。

2. 被験者の仕様: 設定: 調査は、アルバータ州カルガリーのフットヒルズ医療センターのレベル III 新生児集中治療室で実施されます。

対象集団: 新生児集中治療室に入院している在胎週数 25 ～ 28 週のすべての未熟児。

サンプルの選択: 乳児は、包含および除外基準 (以下で説明) に従って識別されます。 両親からインフォームドコンセントを得た後、彼らは無作為化され、研究に含まれます。

3.ランダム化: これは、コンピュータ化された乱数発生器を使用して実現されます。 各グループに均等に登録される可能性を高めるために、2 と 4 のランダム ブロック サイズを使用します。 無作為化手順は現場で行われ、研究に関与しない医療従事者によって隠され、実施されます。 治療割り当てカードはホイルで包み、新生児集中治療室の施錠された引き出しに保管される不透明な連続番号の封印された封筒に挿入されます。 封筒は配布時に順次開封していきます。 4. 包含基準: 妊娠 25 ～ 28 週の間に生まれ、呼吸窮迫症候群 (RDS) のために換気され、少なくとも 72 時間 NCPAP に抜管されたすべての未熟児が適格です。 RDSは、臨床基準と放射線学的所見によって定義されます。 5.除外基準：複雑な心臓病、呼吸抑制の中心的原因、持続性肺高血圧症、空気漏れなどの主要な先天異常のある乳児は、研究から除外されます。 6. リクルートメント: 包含/除外基準を満たす乳児が特定され、研究者は初期の臨床経過中に赤ちゃんがまだ換気されている間に両親に連絡を取り、書面によるインフォームドコンセントを取得しました。

7. 介入: 事前に定義された抜管基準を使用して、乳児の抜管を決定しました。 抜管の基準は、最大吸気圧が水柱 16 cm、呼気終末陽圧が水柱 5 cm、間欠的強制換気率が 10 ～ 20、吸気酸素割合が 0.30、または主治医の決定に基づく。 抜管の 2 時間前に、乳児はカフェイン療法を開始しました。 すべての乳児は、標準的な慣行に従って、Infant Flow Driver NCPAP に抜管されました。 少なくとも 72 時間 NCPAP を継続し、NCPAP からの離乳基準を満たす乳児は、サイクリングを伴う離乳レジメンまたはサイクリングを伴わない継続的な NCPAP レジメンのいずれかに無作為に割り付けられました。

介入群の離乳レジメン: 離乳プロトコルは次のとおりでした: - NCPAP で 10 時間、その後 1 リットルあたり 1 リットルのフローでバイノーサル ハドソン鼻カニューレで 2 時間、12 時間 NCPAP で 8 時間、その後 1 リットルでバイノーサル ハドソン鼻カニューレで 4 時間毎分流量 12 時間 NCPAP で 6 時間、続いて 1 リットル/分の流量で両鼻ハドソン鼻カニューレで 6 時間 24 時間流量 NCPAP で 4 時間、続いて両鼻用ハドソン鼻カニューレで毎分 1 リットルで 8 時間 24 時間、各乳児12時間ごとに臨床的に評価され、最初のサイクルの終わりと介入の終わりに血液ガスと胸部X線写真が使用されました. 連続 NCPAP レジメン: 乳児がこのグループに無作為に割り付けられた後、乳児は 4 cm の水圧で 72 時間連続してインファント フロー ドライバー CPAP に置かれました。 72 時間の終わりに、乳児は毎分 1 リットルで NP に離乳しました。 乳児が失敗基準を満たしている場合、継続的な NCPAP が再開されました。 血液ガス分析は 12 時間間隔で行われました。これは、呼吸補助から引き離された乳児を監視するための標準的なケアに準拠しています。 乳児の ACoRN スコアは、12 時間ごと、または急激な悪化がある場合はそれより早くプロットされます。 成功は、介入後 72 時間 NCPAP を使用しないことと定義されました。 NCPAP からの離脱基準: 1) ACoRN 呼吸スコアが 4 以下、2) NCPAP 圧が水 5 cm に等しい、3) 酸素補給の必要量が 40% 未満、4) 水素の可能性 (pH) >7.25、および 5) 休みに耐えられる介護中もNCPAPをしっかり。

失敗の基準:

1. -ACoRN呼吸スコアが5以上、または以前のスコアから12時間で2ポイント増加、または
2. 50%以上の酸素補給または
3. pH<7.25のアシドーシスまたは
4. 刺激を必要とする徐脈または酸素飽和度低下を伴う無呼吸 > 1/時間または
5. 12時間以内にバッグとマスクによる陽圧換気を必要とする無呼吸エピソード。 研究中の任意の時点で再挿管する基準には、

1) pH ≤7.2 または 2 回連続して pH≤7.25 のアシドーシスまたは 2) 50% を超える部分吸気酸素または 70 以上の二酸化炭素分圧または 3) 重度の再発性無呼吸 (断続的な陽圧換気を必要とする 2 回以上の無呼吸)。

酸素濃度は、臨床チームによって滴定され、新生児集中治療室のポリシーに従って88〜92％の経皮的酸素飽和度を達成します。

データ収集：

主要な結果: 介入の 72 時間の終わりに NCPAP をやめ、72 時間 NCPAP をやめた赤ちゃんの数。

副次的結果:

1. 介入後のNCPAPの合計期間、
2. 受胎後36週齢でのBPD、
3. ROP ステージ 3 以上 追加のデータ収集: 妊娠期間、出生時体重、RDS、出生前ステロイド、サーファクタント治療、敗血症、脳室内出血、動脈管開存症、肺炎、肺出血、壊死性腸炎。 データ収集フォームを使用して、出生前の病歴、出生データ、換気の詳細、介入の詳細、合併症、結果に関する情報を収集します。

統計的考察 サンプルサイズ: これはパイロット研究であるため、研究者は無作為化によって各グループに 20 人の未熟児を登録することを計画しました。 この研究の結果は、完全なランダム化比較試験の計画に役立ちます。 完全な調査のサンプル サイズの見積もり: サンプル サイズの見積もりは、パイロット調査から得られた結果に基づきます。

データ分析: データは、生物統計学者の助けを借りて、統計パッケージ統計分析システム (SAS) を使用して分析されました。 割合の差の検定が実行され、差の 95% 信頼区間が提供されました。 データが正規分布している連続変数にはスチューデントの t 検定が使用され、カテゴリ データにはカイ 2 乗検定が使用されました。

倫理的考慮事項: この研究は、カルガリー大学の研究倫理委員会に提出されました。 患者データの機密性は、研究全体を通じて強化されました。 研究番号は、各患者のみを識別しました。 研究に登録する前に、両親から書面によるインフォームドコンセントを得た。 研究への参加は任意であり、両親は研究期間中いつでも乳児を引き抜くことができました。

研究の実現可能性: 2009 年に、合計 110 人の乳児がフットヒルズ医療センターで妊娠 25 ～ 28 週の間に生まれました。 したがって、研究者は 2 年以内に研究を完了することを計画しました。