RCT Meropenem vs Piperacillin-Tazobactam for definitiv behandling av BSI-er på grunn av Ceftriaxone Ikke-følsomme Escherichia Coli og Klebsiella Spp. (MERINO)
Randomisert kontrollert studie av Meropenem versus Piperacillin-Tazobactam for endelig behandling av blodstrømsinfeksjoner på grunn av ceftriaxon ikke-mottakelige E. Coli og Klebsiella arter.
Det er ennå ikke utført noen randomiserte kontrollerte studier (RCT) som sammenligner ulike behandlingsalternativer for AmpC eller ESBL-produserende Enterobacteriaceae. I løpet av de siste 10 årene har vi sett en eksponentielt økende hastighet av karbapenemresistens over hele verden, inkludert Australia og New Zealand. Etterforskerne trenger presserende data fra veldesignede RCT-er for å veilede klinikere i behandlingen av antibiotikaresistente gramnegative infeksjoner. Etterforskerne står overfor en situasjon der et vanlig brukt antibiotikum for disse infeksjonene (meropenem) kan føre til karbapenemresistens. Av denne grunn søker etterforskerne å sammenligne et karbapenemsparende regime med et karbapenem for behandling av disse infeksjonene. Formell evaluering av sikkerhet og effekt av generiske antibiotika ved behandling av infeksjoner er av enorm klinisk og folkehelsemessig betydning, og det er ennå ikke utført noen formell studie for å løse disse problemene. Det internasjonale samarbeidet mellom team av klinikere, hvorav noen er ledende innen sitt felt, gjør det svært sannsynlig at resultatene av denne studien vil ha en betydelig innvirkning på klinisk praksis.
Etterforskernes hypotese er at piperacillin/tazobactam (et karbapenemsparende regime) er ikke-underlegent meropenem (et mye brukt karbapenem) for den definitive behandlingen av blodstrømsinfeksjoner på grunn av tredjegenerasjons cefalosporin-ikke-mottakelige E. coli- eller Klebsiella-arter. .
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Escherichia coli og Klebsiella spp. er vanlige årsaker til bakteriemi, og kan tilegne seg gener som koder for beta-laktamaser med utvidet spektrum (ESBL) eller AmpC beta-laktamaser (1). ESBL- eller AmpC-produsenter er typisk resistente mot tredjegenerasjons cefalosporiner som ceftriakson, men følsomme for karbapenemer (1). Det er utført observasjonsstudier for å evaluere antibiotikavalg for ESBL-produsenter (2-9). I ingen studie har utfallet av behandling for alvorlige infeksjoner for ESBL-produsenter blitt signifikant overgått av karbapenemer (2-9).
Til tross for de potensielle fordelene med karbapenemer for behandling av ceftriakson-ikke-følsomme organismer, kan utbredt bruk av karbapenemer forårsake seleksjonspress som fører til karbapenem-resistente organismer. Dette er et betydelig problem siden karbapenem-resistente organismer behandles med "siste-linje" antibiotika som colistin. Noen nye betalaktamantibiotika og betalaktamasehemmere, som er aktive mot ESBL, AmpC og noen karbapenemaseproduserende organismer, er i avansert klinisk utvikling (10). Imidlertid er disse antibiotika sannsynligvis dyre og kan best holdes i reserve for infeksjoner der det ikke finnes alternativer. Derfor ser vi et behov for å etablere effekten av et generisk tilgjengelig alternativ til karbapenemer for alvorlige infeksjoner.
ESBL-produsenters og AmpC-produsenters følsomhet for piperacillin/tazobactam er mindre forutsigbar enn karbapenemer. ESBL hemmes per definisjon av beta-laktamasehemmere som tazobaktam (1). Imidlertid kan E. coli eller Klebsiella produsere flere beta-laktamasetyper, hvorav noen er resistente mot hemming av tazobaktam. I tillegg kan tap av ytre membranprotein i noen tilfeller bidra til resistens mot tazobaktam. Per definisjon hemmes ikke AmpC av beta-laktamasehemmere som tazobaktam. Til tross for disse begrensningene forblir imidlertid omtrent 50 % eller mer av ceftriakson ikke-følsomme E. coli eller Klebsiellae følsomme in vitro for piperacillin/tazobactam (1).
Det er ennå ikke utført noen randomiserte kontrollerte studier som sammenligner ulike behandlingsalternativer for ceftriaksonresistente Enterobacteriaceae. Den største observasjonsstudien med en analyse etter behandlingsresultat ble publisert i februar 2012 av Rodriguez-Bano og medarbeidere (9). De utførte en post-hoc analyse av seks publiserte kohorter av pasienter med bakteriemi på grunn av ESBL-produserende E. coli. To ikke gjensidig eksklusive kohorter (empirisk terapi og definitiv terapi) ble konstruert og analysert separat. I begge kohorter var karbapenemer ikke bedre enn beta-laktam/beta-laktamasehemmerkombinasjoner (BLBLIC). Spesifikt, i den definitive terapikohorten, var dødeligheten etter 30 dager ikke signifikant forskjellig - 9,3 % for de som fikk en BLBLIC og 16,7 % for de som fikk en karbapenem (p>0,20) (9).
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Perth, Australia
- Fiona Stanley Hospital
-
-
New South Wales
-
Shellharbour, New South Wales, Australia
- Shellharbour Hospital (Illawarra Shoalhaven Local Health District)
-
Westmead, New South Wales, Australia, 2145
- Westmead Hospital
-
Wollongong, New South Wales, Australia, 2500
- Wollongong Hospital
-
-
Queensland
-
Brisbane, Queensland, Australia, 4000
- Brisbane Private Hospital
-
Brisbane, Queensland, Australia, 4001
- St. Andrew's War Memorial Hospital
-
Brisbane, Queensland, Australia
- Mater Misericordiae Health Services Brisbane Ltd.
-
Herston, Queensland, Australia, 4029
- Royal Brisbane and Women's Hospital
-
Woolloongabba, Queensland, Australia, 4102
- Princess Alexandra Hospital
-
-
Victoria
-
Clayton, Victoria, Australia, 3168
- Monash Health
-
East Melbourne, Victoria, Australia, 3002
- Peter MacCallum Cancer Centre
-
Geelong, Victoria, Australia, 3220
- Barwon Health
-
Melbourne, Victoria, Australia, 3004
- The Alfred Hospital
-
-
Western Australia
-
Perth, Western Australia, Australia, 6000
- Royal Perth Hospital
-
-
-
-
-
Toronto, Canada
- Sunnybrook Research Institute
-
-
-
-
-
Bologna, Italia
- Teaching Hospital - Sant'Orsola Malpighi
-
Milan, Italia
- Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "L. Sacco". Azienda Ospedaliera - Polo Universitario
-
Rome, Italia
- Catholic University Rome
-
Rome, Italia
- "Sapienza" University of Rome
-
Sanremo, Italia
- Sanremo Hospital
-
Udine, Italia
- Santa Maria Misericorida University Hospital
-
-
-
-
-
Beirut, Libanon
- The American University of Beirut
-
-
-
-
-
Papatoetoe, New Zealand, 2025
- Middlemore Hospital
-
Westlake, New Zealand, 0622
- The North Shore Hospital
-
-
-
-
-
Dammam, Saudi-Arabia
- King Fahad Specialist Hospital
-
Riyadh, Saudi-Arabia
- King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, King Abdulaziz Medical City
-
-
-
-
-
Singapore, Singapore, 119074
- National University Hospital
-
Singapore, Singapore, 308433
- Tan Tock Seng Hospital
-
-
-
-
-
Cape Town, Sør-Afrika
- Groote Schuur Hospital
-
Johannesburg, Sør-Afrika
- Charlotte Maxeke Johannesberg Academic Hospital
-
-
-
-
-
Istanbul, Tyrkia
- İstanbul Medipol Üniversitesi Medipol Mega Hastaneler Kompleksi (Medipol Mega Hospitals Complex)
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Blodbaneinfeksjon med E. coli eller Klebsiella spp. med påvist ikke-følsomhet for tredjegenerasjons cefalosporiner og følsomhet for meropenem og piperacillin-tazobactam fra minst én blodkulturprøve. Dette vil bli bestemt i samsvar med laboratoriemetoder og mottakelighetsbruddpunkter definert av EUCAST-standarder (www. eucast.org). Bakterieidentifikasjon til artsnivå vil bli utført ved bruk av standard laboratoriemetoder (f. MALDI-TOF) og følsomhetstesting (f.eks. Vitek2)
- Ikke mer enn 72 timer har gått siden den første positive blodkulturinnsamlingen.
- Pasienten er 18 år og eldre
- Pasienten eller godkjent fullmektig kan gi informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Pasienten forventes ikke å overleve mer enn 4 dager
- Pasient allergisk mot penicillin eller karbapenem
- Pasient med signifikant polymikrobiell bakteriemi (det vil si en grampositiv hudforurensning i ett sett med blodkulturer anses ikke som signifikant polymikrobiell bakteriemi).
- Behandling er ikke med den hensikt å kurere infeksjonen (det vil si at palliativ behandling er en eksklusjon).
- Graviditet eller amming.
- Bruk av samtidige antimikrobielle midler i de første 4 dagene etter innrullering med kjent aktivitet mot gramnegative basiller (unntatt trimetoprim/sulfametoksazol kan fortsette som Pneumocystis-profylakse).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Meropenem
Meropenem 1g adm hver 8. time IV opp til studiedag 4.
|
Meropenem er et karbapenem antibakterielt middel som brukes til behandling av alvorlige infeksjoner hos pasienter.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Piperacillin-tazobactam kombinasjonsprodukt
Piperacillin/tazobactam 4,5 g adm hver 6. time IV frem til studiedag 4.
|
Piperacillin-tazobactam brukes til behandling av pasienter med systemiske og/eller lokale bakterielle infeksjoner.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dødelighet ved 30 dager
Tidsramme: 30 dager
|
For å sammenligne 30-dagers dødelighet etter infeksjon i blodet av piperacillin/tazobactam og meropenem.
|
30 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tid til klinisk og mikrobiologisk oppløsning av infeksjon
Tidsramme: på eller før studiedag 4
|
definert som antall dager fra randomisering til opphør av feber (temperatur > 38,0o C) og leukocytose (antall hvite blodlegemer >12x109/L) PLUSS sterilisering av blodkulturer.
|
på eller før studiedag 4
|
|
Klinisk og mikrobiologisk suksess
Tidsramme: dag 4
|
definert som overlevelse PLUSS oppløsning av feber og leukocytose PLUSS sterilisering av blodkulturer
|
dag 4
|
|
Mikrobiologisk oppløsning av infeksjon
Tidsramme: dag 4
|
definert som sterilitet av blodkulturer samlet på eller før dag 4
|
dag 4
|
|
Mikrobiologisk tilbakefall
Tidsramme: dag 30
|
definert som vekst av en meropenem-resistent gramnegativ basill fra en hvilken som helst klinisk prøve som er tatt eller en positiv avføringstest (i henhold til lokale laboratoriediagnostiske prosedyrer) for C. difficile, fra dag 4 av studiemedikamentadministrasjonen til dag 30
|
dag 30
|
|
Superinfeksjon med en karbapenem- eller piperacillin-tazobactam-resistent organisme eller Clostridium Difficile
Tidsramme: dag 30
|
For å sammenligne risikoen for superinfeksjon med en karbapenemresistent organisme med hvert regime.
|
dag 30
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: David L Paterson, MD, PhD, UQCCR, RBWH
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Harris PNA, Tambyah PA, Lye DC, Mo Y, Lee TH, Yilmaz M, Alenazi TH, Arabi Y, Falcone M, Bassetti M, Righi E, Rogers BA, Kanj S, Bhally H, Iredell J, Mendelson M, Boyles TH, Looke D, Miyakis S, Walls G, Al Khamis M, Zikri A, Crowe A, Ingram P, Daneman N, Griffin P, Athan E, Lorenc P, Baker P, Roberts L, Beatson SA, Peleg AY, Harris-Brown T, Paterson DL; MERINO Trial Investigators and the Australasian Society for Infectious Disease Clinical Research Network (ASID-CRN). Effect of Piperacillin-Tazobactam vs Meropenem on 30-Day Mortality for Patients With E coli or Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infection and Ceftriaxone Resistance: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Sep 11;320(10):984-994. doi: 10.1001/jama.2018.12163. Erratum In: JAMA. 2019 Jun 18;321(23):2370.
- Harris PN, Peleg AY, Iredell J, Ingram PR, Miyakis S, Stewardson AJ, Rogers BA, McBryde ES, Roberts JA, Lipman J, Athan E, Paul SK, Baker P, Harris-Brown T, Paterson DL. Meropenem versus piperacillin-tazobactam for definitive treatment of bloodstream infections due to ceftriaxone non-susceptible Escherichia coli and Klebsiella spp (the MERINO trial): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2015 Jan 27;16:24. doi: 10.1186/s13063-014-0541-9.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Systemisk inflammatorisk responssyndrom
- Betennelse
- Sepsis
- Infeksjoner
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Enzymhemmere
- Antibakterielle midler
- beta-laktamasehemmere
- Meropenem
- Piperacillin
- Tazobaktam
- Piperacillin, Tazobactam medikamentkombinasjon
Andre studie-ID-numre
- ACTRN12613000532707
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .