RCT Meropenem vs Piperacilina-Tazobactam para Tratamento Definitivo de ICS devido a Ceftriaxona Escherichia Coli e Klebsiella Spp não susceptíveis. (MERINO)
Ensaio controlado randomizado de Meropenem versus Piperacilina-Tazobactam para Tratamento Definitivo de Infecções da Corrente Sanguínea Devido a Ceftriaxona Espécies E. Coli e Klebsiella Não Susceptíveis à Ceftriaxona.
Nenhum ensaio clínico randomizado (RCTs) foi realizado comparando diferentes opções de tratamento para Enterobacteriaceae produtoras de AmpC ou ESBL. Durante os últimos 10 anos, vimos uma taxa exponencialmente crescente de resistência aos carbapenêmicos em todo o mundo, incluindo Austrália e Nova Zelândia. Os investigadores precisam urgentemente de dados de RCTs bem desenhados para orientar os médicos no tratamento de infecções Gram-negativas resistentes a antibióticos. Os investigadores enfrentam uma situação em que um antibiótico comumente usado para essas infecções (meropenem) pode estar levando à resistência aos carbapenem. Por esta razão, os investigadores estão procurando comparar um regime poupador de carbapenem com um carbapenem para o tratamento dessas infecções. A avaliação formal da segurança e eficácia dos antibióticos genéricos no tratamento da infecção é de imensa importância clínica e de saúde pública, e nenhum estudo formal foi conduzido para abordar essas questões. A colaboração internacional entre equipes de pesquisadores clínicos, alguns dos quais são líderes em suas áreas, torna altamente provável que os resultados deste estudo tenham um impacto significativo na prática clínica.
A hipótese dos investigadores é que piperacilina/tazobactam (um regime poupador de carbapenem) não é inferior a meropenem (um carbapenem amplamente utilizado) para o tratamento definitivo de infecções da corrente sanguínea causadas por cefalosporinas de terceira geração não susceptíveis a E. coli ou espécies de Klebsiella .
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Escherichia coli e Klebsiella spp. são causas comuns de bacteremia e podem adquirir genes que codificam beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs) ou beta-lactamases AmpC (1). Os produtores de ESBL ou AmpC são tipicamente resistentes às cefalosporinas de terceira geração, como a ceftriaxona, mas suscetíveis aos carbapenêmicos (1). Estudos observacionais foram realizados avaliando opções de antibióticos para produtores de ESBL (2-9). Em nenhum estudo o resultado do tratamento de infecções graves para produtores de ESBL foi significativamente superado pelos carbapenêmicos (2-9).
Apesar das potenciais vantagens dos carbapenêmicos para o tratamento de organismos não suscetíveis à ceftriaxona, o uso generalizado de carbapenêmicos pode causar pressão seletiva levando a organismos resistentes a carbapenêmicos. Este é um problema significativo, uma vez que os organismos resistentes a carbapenem são tratados com antibióticos de "última linha", como a colistina. Alguns novos antibióticos beta-lactâmicos e inibidores de beta-lactamase, que são ativos contra ESBL, AmpC e alguns organismos produtores de carbapenemase, estão em desenvolvimento clínico avançado (10). No entanto, esses antibióticos tendem a ser caros e podem ser mantidos em reserva para infecções onde não há alternativas. Portanto, vemos a necessidade de estabelecer a eficácia de uma alternativa disponível genericamente aos carbapenêmicos para infecções graves.
A suscetibilidade dos produtores de ESBL e AmpC à piperacilina/tazobactam é menos previsível do que a dos carbapenêmicos. Por definição, as ESBLs são inibidas por inibidores da beta-lactamase, como o tazobactam (1). No entanto, E. coli ou Klebsiella podem produzir vários tipos de beta-lactamase, alguns dos quais são resistentes à inibição pelo tazobactam. Além disso, em alguns casos, a perda de proteínas da membrana externa pode contribuir para a resistência ao tazobactam. Por definição, a AmpC não é inibida por inibidores da beta-lactamase, como o tazobactam. No entanto, apesar dessas limitações, aproximadamente 50% ou mais das E. coli ou Klebsiellae não suscetíveis à ceftriaxona permanecem suscetíveis in vitro à piperacilina/tazobactam (1).
Ainda não foram realizados estudos randomizados controlados comparando diferentes opções de tratamento para Enterobacteriaceae resistentes à ceftriaxona. O maior estudo observacional com uma análise por resultado do tratamento foi publicado em fevereiro de 2012 por Rodriguez-Bano e colegas (9). Eles realizaram uma análise post-hoc de seis coortes publicadas de pacientes com bacteremia devido a E. coli produtora de ESBL. Duas coortes não mutuamente exclusivas (terapia empírica e terapia definitiva) foram construídas e analisadas separadamente. Em ambas as coortes, os carbapenêmicos não foram superiores às combinações de beta-lactâmicos/inibidores de beta-lactamase (BLBLIC). Especificamente, na coorte de terapia definitiva, as taxas de mortalidade em 30 dias não foram significativamente diferentes - 9,3% para aqueles que receberam BLBLIC e 16,7% para aqueles que receberam carbapenem (p>0,20) (9).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Dammam, Arábia Saudita
- King Fahad Specialist Hospital
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Riyadh, Arábia Saudita
- King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, King Abdulaziz Medical City
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Perth, Austrália
- Fiona Stanley Hospital
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New South Wales
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Shellharbour, New South Wales, Austrália
- Shellharbour Hospital (Illawarra Shoalhaven Local Health District)
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Westmead, New South Wales, Austrália, 2145
- Westmead Hospital
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Wollongong, New South Wales, Austrália, 2500
- Wollongong Hospital
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Austrália, 4000
- Brisbane Private Hospital
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Brisbane, Queensland, Austrália, 4001
- St. Andrew's War Memorial Hospital
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Brisbane, Queensland, Austrália
- Mater Misericordiae Health Services Brisbane Ltd.
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Herston, Queensland, Austrália, 4029
- Royal Brisbane and Women's Hospital
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Woolloongabba, Queensland, Austrália, 4102
- Princess Alexandra Hospital
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Victoria
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Clayton, Victoria, Austrália, 3168
- Monash Health
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East Melbourne, Victoria, Austrália, 3002
- Peter MacCallum Cancer Centre
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Geelong, Victoria, Austrália, 3220
- Barwon Health
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Melbourne, Victoria, Austrália, 3004
- The Alfred Hospital
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Western Australia
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Perth, Western Australia, Austrália, 6000
- Royal Perth Hospital
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Toronto, Canadá
- Sunnybrook Research Institute
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Singapore, Cingapura, 119074
- National University Hospital
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Singapore, Cingapura, 308433
- Tan Tock Seng Hospital
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Bologna, Itália
- Teaching Hospital - Sant'Orsola Malpighi
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Milan, Itália
- Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "L. Sacco". Azienda Ospedaliera - Polo Universitario
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Rome, Itália
- Catholic University Rome
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Rome, Itália
- "Sapienza" University of Rome
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Sanremo, Itália
- Sanremo Hospital
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Udine, Itália
- Santa Maria Misericorida University Hospital
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Beirut, Líbano
- The American University of Beirut
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Papatoetoe, Nova Zelândia, 2025
- Middlemore Hospital
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Westlake, Nova Zelândia, 0622
- The North Shore Hospital
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Istanbul, Peru
- İstanbul Medipol Üniversitesi Medipol Mega Hastaneler Kompleksi (Medipol Mega Hospitals Complex)
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Cape Town, África do Sul
- Groote Schuur Hospital
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Johannesburg, África do Sul
- Charlotte Maxeke Johannesberg Academic Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Infecção da corrente sanguínea por E. coli ou Klebsiella spp. com não suscetibilidade comprovada a cefalosporinas de terceira geração e suscetibilidade a meropenem e piperacilina-tazobactam em pelo menos uma coleta de hemocultura. Isso será determinado de acordo com métodos laboratoriais e pontos de corte de suscetibilidade definidos pelos padrões EUCAST (www. eucast.org). A identificação bacteriana ao nível da espécie será realizada usando métodos laboratoriais padrão (por exemplo, MALDI-TOF) e testes de suscetibilidade (por exemplo, Vitek2)
- Não se passaram mais de 72 horas desde a primeira coleta de hemocultura positiva.
- Paciente tem 18 anos ou mais
- O paciente ou procurador aprovado é capaz de fornecer consentimento informado.
Critério de exclusão:
- Não se espera que o paciente sobreviva mais de 4 dias
- Paciente alérgico a uma penicilina ou a um carbapenem
- Paciente com bacteremia polimicrobiana significativa (ou seja, um contaminante Gram positivo da pele em um conjunto de hemoculturas não é considerado bacteremia polimicrobiana significativa).
- O tratamento não visa curar a infecção (ou seja, os cuidados paliativos são uma exclusão).
- Gravidez ou amamentação.
- Uso concomitante de antimicrobianos nos primeiros 4 dias após o recrutamento com atividade conhecida contra bacilos Gram-negativos (exceto trimetoprima/sulfametoxazol pode ser continuado como profilaxia contra Pneumocystis).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Meropenem
Meropenem 1g adm a cada 8 horas IV até o dia 4 do estudo.
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Meropenem é um carbapenêmico antibacteriano usado para o tratamento de infecções graves em pacientes.
Outros nomes:
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Experimental: Produto de combinação de piperacilina-tazobactam
Piperacilina/tazobactam 4,5g adm a cada 6 horas IV até o dia 4 do estudo.
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Piperacilina-tazobactam é usado para o tratamento de pacientes com infecções bacterianas sistêmicas e/ou locais.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mortalidade em 30 dias
Prazo: 30 dias
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Comparar a mortalidade em 30 dias após infecção da corrente sanguínea com piperacilina/tazobactam e meropenem.
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30 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo para resolução clínica e microbiológica da infecção
Prazo: no ou antes do dia de estudo 4
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definido como o número de dias desde a randomização até a resolução da febre (temperatura > 38,0o C) e leucocitose (contagem de glóbulos brancos >12x109/L) MAIS esterilização de hemoculturas.
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no ou antes do dia de estudo 4
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Sucesso clínico e microbiológico
Prazo: dia 4
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definido como sobrevivência MAIS resolução de febre e leucocitose MAIS esterilização de hemoculturas
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dia 4
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Resolução microbiológica da infecção
Prazo: dia 4
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definida como esterilidade de hemoculturas coletadas no dia 4 ou antes
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dia 4
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Recaída microbiológica
Prazo: dia 30
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definido como o crescimento de um bacilo Gram negativo resistente a meropenem de qualquer amostra clínica coletada ou um teste de fezes positivo (de acordo com os procedimentos de diagnóstico de laboratório local) para C. difficile, desde o dia 4 da administração do medicamento do estudo até o dia 30
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dia 30
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Superinfecção com um organismo resistente a carbapenem ou piperacilina-tazobactam ou Clostridium Difficile
Prazo: dia 30
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Comparar o risco de superinfecção com um organismo resistente a carbapenem com cada regime.
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dia 30
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David L Paterson, MD, PhD, UQCCR, RBWH
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Harris PNA, Tambyah PA, Lye DC, Mo Y, Lee TH, Yilmaz M, Alenazi TH, Arabi Y, Falcone M, Bassetti M, Righi E, Rogers BA, Kanj S, Bhally H, Iredell J, Mendelson M, Boyles TH, Looke D, Miyakis S, Walls G, Al Khamis M, Zikri A, Crowe A, Ingram P, Daneman N, Griffin P, Athan E, Lorenc P, Baker P, Roberts L, Beatson SA, Peleg AY, Harris-Brown T, Paterson DL; MERINO Trial Investigators and the Australasian Society for Infectious Disease Clinical Research Network (ASID-CRN). Effect of Piperacillin-Tazobactam vs Meropenem on 30-Day Mortality for Patients With E coli or Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infection and Ceftriaxone Resistance: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Sep 11;320(10):984-994. doi: 10.1001/jama.2018.12163. Erratum In: JAMA. 2019 Jun 18;321(23):2370.
- Harris PN, Peleg AY, Iredell J, Ingram PR, Miyakis S, Stewardson AJ, Rogers BA, McBryde ES, Roberts JA, Lipman J, Athan E, Paul SK, Baker P, Harris-Brown T, Paterson DL. Meropenem versus piperacillin-tazobactam for definitive treatment of bloodstream infections due to ceftriaxone non-susceptible Escherichia coli and Klebsiella spp (the MERINO trial): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2015 Jan 27;16:24. doi: 10.1186/s13063-014-0541-9.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica
- Inflamação
- Sepse
- Infecções
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes antibacterianos
- Inibidores de beta-lactamase
- Meropenem
- Piperacilina
- Tazobactam
- Combinação de drogas Piperacilina e Tazobactam
Outros números de identificação do estudo
- ACTRN12613000532707
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