RCT Meropenem versus Piperacilline-Tazobactam voor definitieve behandeling van BSI's als gevolg van Ceftriaxon niet-gevoelige Escherichia Coli en Klebsiella spp. (MERINO)
Gerandomiseerde gecontroleerde studie van meropenem versus piperacilline-tazobactam voor definitieve behandeling van bloedbaaninfecties als gevolg van niet-gevoelige E. coli- en Klebsiella-soorten voor Ceftriaxon.
Er zijn nog geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) uitgevoerd waarin verschillende behandelingsopties voor AmpC- of ESBL-producerende Enterobacteriaceae worden vergeleken. Gedurende de afgelopen 10 jaar hebben we wereldwijd een exponentieel toenemende mate van carbapenemresistentie gezien, ook in Australië en Nieuw-Zeeland. De onderzoekers hebben dringend gegevens nodig van goed opgezette RCT's om clinici te begeleiden bij de behandeling van antibioticaresistente Gram-negatieve infecties. De onderzoekers worden geconfronteerd met een situatie waarin een veelgebruikt antibioticum voor deze infecties (meropenem) carbapenemresistentie kan veroorzaken. Om deze reden proberen de onderzoekers een carbapenemsparend regime te vergelijken met een carbapenem voor de behandeling van deze infecties. Formele evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van generieke antibiotica bij de behandeling van infecties is van enorm belang voor de klinische praktijk en de volksgezondheid, en er is nog geen formeel onderzoek uitgevoerd om deze problemen aan te pakken. De internationale samenwerking tussen teams van klinische onderzoekers, van wie sommigen toonaangevend zijn in hun vakgebied, maakt het zeer waarschijnlijk dat de resultaten van deze studie een significante impact zullen hebben op de klinische praktijk.
De hypothese van de onderzoekers is dat piperacilline/tazobactam (een carbapenem-sparend regime) niet inferieur is aan meropenem (een veel gebruikt carbapenem) voor de definitieve behandeling van bloedbaaninfecties als gevolg van derde generatie cefalosporine niet-gevoelige E. coli of Klebsiella soorten .
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Escherichia coli en Klebsiella spp. zijn veelvoorkomende oorzaken van bacteriëmie en kunnen genen verwerven die coderen voor uitgebreid-spectrum bèta-lactamasen (ESBL's) of AmpC-bèta-lactamasen (1). ESBL- of AmpC-producenten zijn doorgaans resistent tegen cefalosporines van de derde generatie, zoals ceftriaxon, maar zijn gevoelig voor carbapenems (1). Observationele studies zijn uitgevoerd ter evaluatie van antibioticakeuzes voor ESBL-producenten (2-9). In geen enkele studie is het resultaat van de behandeling van ernstige infecties voor ESBL-producenten significant overtroffen door carbapenems (2-9).
Ondanks de potentiële voordelen van carbapenems voor de behandeling van voor ceftriaxon niet-gevoelige organismen, kan wijdverbreid gebruik van carbapenems selectiedruk veroorzaken die leidt tot carbapenem-resistente organismen. Dit is een belangrijk probleem, aangezien carbapenem-resistente organismen worden behandeld met "laatstelijns" antibiotica zoals colistine. Sommige nieuwe bèta-lactam-antibiotica en bèta-lactamaseremmers, die actief zijn tegen ESBL, AmpC en sommige carbapenemase-producerende organismen, bevinden zich in een vergevorderde klinische ontwikkeling (10). Deze antibiotica zijn echter waarschijnlijk duur en kunnen het beste in reserve worden gehouden voor infecties waarvoor geen alternatieven zijn. Daarom zien we de noodzaak om de werkzaamheid vast te stellen van een generiek beschikbaar alternatief voor carbapenems voor ernstige infecties.
De gevoeligheid van ESBL-producenten en AmpC-producenten voor piperacilline/tazobactam is minder voorspelbaar dan die van carbapenems. ESBL's worden per definitie geremd door bètalactamaseremmers zoals tazobactam (1). E. coli of Klebsiella kunnen echter meerdere bètalactamasetypen produceren, waarvan sommige resistent zijn tegen remming door tazobactam. Bovendien kan in sommige gevallen het verlies van buitenmembraaneiwitten bijdragen aan resistentie tegen tazobactam. AmpC wordt per definitie niet geremd door bètalactamaseremmers zoals tazobactam. Ondanks deze beperkingen blijft echter ongeveer 50% of meer van de voor ceftriaxon niet-gevoelige E. coli of Klebsiellae in vitro gevoelig voor piperacilline/tazobactam (1).
Er zijn nog geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd waarin verschillende behandelingsopties voor ceftriaxon-resistente Enterobacteriaceae werden vergeleken. De grootste observationele studie met een analyse per behandelingsresultaat werd in februari 2012 gepubliceerd door Rodriguez-Bano en collega's (9). Ze voerden een post-hocanalyse uit van zes gepubliceerde cohorten van patiënten met bacteriëmie als gevolg van ESBL-producerende E. coli. Twee niet-wederzijds uitsluitende cohorten (empirische therapie en definitieve therapie) werden afzonderlijk geconstrueerd en geanalyseerd. In beide cohorten waren carbapenems niet superieur aan combinaties van bètalactam/bètalactamaseremmers (BLBLIC). Met name in het definitieve therapiecohort waren de sterftecijfers na 30 dagen niet significant verschillend - 9,3% voor degenen die een BLBLIC kregen en 16,7% voor degenen die een carbapenem kregen (p>0,20) (9).
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Perth, Australië
- Fiona Stanley Hospital
-
-
New South Wales
-
Shellharbour, New South Wales, Australië
- Shellharbour Hospital (Illawarra Shoalhaven Local Health District)
-
Westmead, New South Wales, Australië, 2145
- Westmead Hospital
-
Wollongong, New South Wales, Australië, 2500
- Wollongong Hospital
-
-
Queensland
-
Brisbane, Queensland, Australië, 4000
- Brisbane Private Hospital
-
Brisbane, Queensland, Australië, 4001
- St. Andrew's War Memorial Hospital
-
Brisbane, Queensland, Australië
- Mater Misericordiae Health Services Brisbane Ltd.
-
Herston, Queensland, Australië, 4029
- Royal Brisbane and Women's Hospital
-
Woolloongabba, Queensland, Australië, 4102
- Princess Alexandra Hospital
-
-
Victoria
-
Clayton, Victoria, Australië, 3168
- Monash Health
-
East Melbourne, Victoria, Australië, 3002
- Peter MacCallum Cancer Centre
-
Geelong, Victoria, Australië, 3220
- Barwon Health
-
Melbourne, Victoria, Australië, 3004
- The Alfred Hospital
-
-
Western Australia
-
Perth, Western Australia, Australië, 6000
- Royal Perth Hospital
-
-
-
-
-
Toronto, Canada
- Sunnybrook Research Institute
-
-
-
-
-
Bologna, Italië
- Teaching Hospital - Sant'Orsola Malpighi
-
Milan, Italië
- Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "L. Sacco". Azienda Ospedaliera - Polo Universitario
-
Rome, Italië
- Catholic University Rome
-
Rome, Italië
- "Sapienza" University of Rome
-
Sanremo, Italië
- Sanremo Hospital
-
Udine, Italië
- Santa Maria Misericorida University Hospital
-
-
-
-
-
Istanbul, Kalkoen
- İstanbul Medipol Üniversitesi Medipol Mega Hastaneler Kompleksi (Medipol Mega Hospitals Complex)
-
-
-
-
-
Beirut, Libanon
- The American University of Beirut
-
-
-
-
-
Papatoetoe, Nieuw-Zeeland, 2025
- Middlemore Hospital
-
Westlake, Nieuw-Zeeland, 0622
- The North Shore Hospital
-
-
-
-
-
Dammam, Saoedi-Arabië
- King Fahad Specialist Hospital
-
Riyadh, Saoedi-Arabië
- King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, King Abdulaziz Medical City
-
-
-
-
-
Singapore, Singapore, 119074
- National University Hospital
-
Singapore, Singapore, 308433
- Tan Tock Seng Hospital
-
-
-
-
-
Cape Town, Zuid-Afrika
- Groote Schuur Hospital
-
Johannesburg, Zuid-Afrika
- Charlotte Maxeke Johannesberg Academic Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Bloedbaaninfectie met E. coli of Klebsiella spp. met bewezen niet-gevoeligheid voor cefalosporines van de derde generatie en gevoeligheid voor meropenem en piperacilline-tazobactam uit ten minste één bloedkweekafname. Dit zal worden bepaald in overeenstemming met laboratoriummethoden en gevoeligheidsbreekpunten gedefinieerd door EUCAST-normen (www. eucast.org). Bacteriële identificatie tot op soortniveau zal worden uitgevoerd met behulp van standaard laboratoriummethoden (bijv. MALDI-TOF) en gevoeligheidstesten (bijv. Vitek2)
- Er zijn niet meer dan 72 uur verstreken sinds de eerste positieve bloedkweekafname.
- Patiënt is 18 jaar en ouder
- De patiënt of goedgekeurde gevolmachtigde kan geïnformeerde toestemming geven.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënt zal naar verwachting niet langer dan 4 dagen overleven
- Patiënt allergisch voor penicilline of carbapenem
- Patiënt met significante polymicrobiële bacteriëmie (d.w.z. een grampositieve huidverontreiniging in één set bloedkweken wordt niet beschouwd als significante polymicrobiële bacteriëmie).
- De behandeling is niet bedoeld om de infectie te genezen (palliatieve zorg is een uitsluiting).
- Zwangerschap of borstvoeding.
- Gelijktijdig gebruik van antimicrobiële middelen in de eerste 4 dagen na inschrijving met bekende activiteit tegen gramnegatieve bacillen (behalve dat trimethoprim/sulfamethoxazol kan worden voortgezet als profylaxe van pneumocystis).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Meropenem
Meropenem 1g adm elke 8 uur IV tot studiedag 4.
|
Meropenem is een antibacterieel carbapenem dat wordt gebruikt voor de behandeling van ernstige infecties bij patiënten.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Piperacilline-tazobactam combinatieproduct
Piperacilline/tazobactam 4,5 g adm elke 6 uur IV tot studiedag 4.
|
Piperacilline-tazobactam wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met systemische en/of lokale bacteriële infecties.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Sterfte na 30 dagen
Tijdsspanne: 30 dagen
|
Om de 30-dagen mortaliteit na bloedbaaninfectie van piperacilline/tazobactam en meropenem te vergelijken.
|
30 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Tijd tot klinische en microbiologische oplossing van infectie
Tijdsspanne: op of voor studiedag 4
|
gedefinieerd als het aantal dagen vanaf randomisatie tot verdwijnen van koorts (temperatuur > 38,0o C) en leukocytose (aantal witte bloedcellen >12x109/L) PLUS sterilisatie van bloedkweken.
|
op of voor studiedag 4
|
|
Klinisch en microbiologisch succes
Tijdsspanne: dag 4
|
gedefinieerd als overleving PLUS resolutie van koorts en leukocytose PLUS sterilisatie van bloedkweken
|
dag 4
|
|
Microbiologische resolutie van infectie
Tijdsspanne: dag 4
|
gedefinieerd als steriliteit van bloedkweken afgenomen op of voor dag 4
|
dag 4
|
|
Microbiologische terugval
Tijdsspanne: dag 30
|
gedefinieerd als de groei van een meropenem-resistente Gram-negatieve bacil uit elk verzameld klinisch monster of een positieve ontlastingstest (volgens lokale diagnostische laboratoriumprocedures) voor C. difficile, vanaf dag 4 van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot dag 30
|
dag 30
|
|
Superinfectie met een carbapenem- of piperacilline-tazobactam-resistent organisme of Clostridium Difficile
Tijdsspanne: dag 30
|
Vergelijken van het risico op superinfectie met een carbapenem-resistent organisme bij elk regime.
|
dag 30
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: David L Paterson, MD, PhD, UQCCR, RBWH
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Harris PNA, Tambyah PA, Lye DC, Mo Y, Lee TH, Yilmaz M, Alenazi TH, Arabi Y, Falcone M, Bassetti M, Righi E, Rogers BA, Kanj S, Bhally H, Iredell J, Mendelson M, Boyles TH, Looke D, Miyakis S, Walls G, Al Khamis M, Zikri A, Crowe A, Ingram P, Daneman N, Griffin P, Athan E, Lorenc P, Baker P, Roberts L, Beatson SA, Peleg AY, Harris-Brown T, Paterson DL; MERINO Trial Investigators and the Australasian Society for Infectious Disease Clinical Research Network (ASID-CRN). Effect of Piperacillin-Tazobactam vs Meropenem on 30-Day Mortality for Patients With E coli or Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infection and Ceftriaxone Resistance: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Sep 11;320(10):984-994. doi: 10.1001/jama.2018.12163. Erratum In: JAMA. 2019 Jun 18;321(23):2370.
- Harris PN, Peleg AY, Iredell J, Ingram PR, Miyakis S, Stewardson AJ, Rogers BA, McBryde ES, Roberts JA, Lipman J, Athan E, Paul SK, Baker P, Harris-Brown T, Paterson DL. Meropenem versus piperacillin-tazobactam for definitive treatment of bloodstream infections due to ceftriaxone non-susceptible Escherichia coli and Klebsiella spp (the MERINO trial): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2015 Jan 27;16:24. doi: 10.1186/s13063-014-0541-9.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Systemisch ontstekingsreactiesyndroom
- Ontsteking
- Sepsis
- Infecties
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Enzymremmers
- Antibacteriële middelen
- beta-Lactamaseremmers
- Meropenem
- Piperacilline
- Tazobactam
- Piperacilline, Tazobactam Geneesmiddelencombinatie
Andere studie-ID-nummers
- ACTRN12613000532707
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .