ECA Meropenem vs Piperacilina-Tazobactam para el tratamiento definitivo de BSI por ceftriaxona Escherichia coli y Klebsiella spp no sensibles. (MERINO)
Ensayo controlado aleatorizado de meropenem frente a piperacilina-tazobactam para el tratamiento definitivo de infecciones del torrente sanguíneo debidas a especies de E. coli y Klebsiella no sensibles a la ceftriaxona.
Todavía no se han realizado ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparen diferentes opciones de tratamiento para AmpC o Enterobacteriaceae productoras de ESBL. Durante los últimos 10 años, hemos visto un aumento exponencial de la resistencia a los carbapenémicos en todo el mundo, incluidos Australia y Nueva Zelanda. Los investigadores necesitan con urgencia datos de ECA bien diseñados para guiar a los médicos en el tratamiento de las infecciones por gramnegativos resistentes a los antibióticos. Los investigadores se enfrentan a una situación en la que un antibiótico de uso común para estas infecciones (meropenem) puede estar impulsando la resistencia a los carbapenem. Por esta razón, los investigadores buscan comparar un régimen ahorrador de carbapenem con un carbapenem para el tratamiento de estas infecciones. La evaluación formal de la seguridad y la eficacia de los antibióticos genéricos en el tratamiento de infecciones es de gran importancia clínica y de salud pública, y aún no se ha realizado ningún ensayo formal para abordar estos problemas. La colaboración internacional entre equipos de investigadores clínicos, algunos de los cuales son líderes en su campo, hace que sea muy probable que los resultados de este ensayo tengan un impacto significativo en la práctica clínica.
La hipótesis de los investigadores es que la piperacilina/tazobactam (un régimen ahorrador de carbapenem) no es inferior al meropenem (un carbapenem ampliamente utilizado) para el tratamiento definitivo de las infecciones del torrente sanguíneo debidas a E. coli o especies de Klebsiella no sensibles a las cefalosporinas de tercera generación. .
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Escherichia coli y Klebsiella spp. son causas frecuentes de bacteriemia y pueden adquirir genes que codifican betalactamasas de espectro extendido (BLEE) o betalactamasas AmpC (1). Los productores de ESBL o AmpC suelen ser resistentes a las cefalosporinas de tercera generación, como la ceftriaxona, pero son susceptibles a los carbapenémicos (1). Se han realizado estudios observacionales para evaluar las opciones de antibióticos para los productores de ESBL (2-9). En ningún estudio, el resultado del tratamiento de infecciones graves para los productores de BLEE ha sido significativamente superado por los carbapenémicos (2-9).
A pesar de las ventajas potenciales de los carbapenémicos para el tratamiento de organismos no sensibles a la ceftriaxona, el uso generalizado de carbapenémicos puede causar una presión de selección que conduce a organismos resistentes a los carbapenémicos. Este es un problema importante ya que los organismos resistentes a los carbapenémicos se tratan con antibióticos de "última línea" como la colistina. Algunos nuevos antibióticos beta-lactámicos e inhibidores de beta-lactamasas, que son activos contra ESBL, AmpC y algunos organismos productores de carbapenemasas, están en desarrollo clínico avanzado (10). Sin embargo, es probable que estos antibióticos sean costosos y es mejor reservarlos para infecciones donde no hay alternativas. Por lo tanto, vemos la necesidad de establecer la eficacia de una alternativa disponible de forma genérica a los carbapenémicos para infecciones graves.
La susceptibilidad de los productores de ESBL y de AmpC a la piperacilina/tazobactam es menos predecible que la de los carbapenémicos. Por definición, las ESBL son inhibidas por inhibidores de betalactamasas como tazobactam (1). Sin embargo, E. coli o Klebsiella pueden producir múltiples tipos de betalactamasas, algunos de los cuales son resistentes a la inhibición por tazobactam. Además, en algunos casos, la pérdida de proteínas de la membrana externa puede contribuir a la resistencia a tazobactam. Por definición, AmpC no es inhibido por inhibidores de betalactamasas como tazobactam. Sin embargo, a pesar de estas limitaciones, aproximadamente el 50 % o más de las E. coli o Klebsiellae no sensibles a la ceftriaxona siguen siendo sensibles in vitro a la piperacilina/tazobactam (1).
Todavía no se han realizado ensayos controlados aleatorios que comparen diferentes opciones de tratamiento para las Enterobacteriaceae resistentes a la ceftriaxona. El estudio observacional más grande con un análisis por resultado del tratamiento fue publicado en febrero de 2012 por Rodríguez-Bano y colegas (9). Realizaron un análisis post-hoc de seis cohortes publicadas de pacientes con bacteriemia debida a E. coli productora de BLEE. Se construyeron y analizaron por separado dos cohortes no mutuamente excluyentes (terapia empírica y terapia definitiva). En ambas cohortes, los carbapenémicos no fueron superiores a las combinaciones de beta-lactámicos/inhibidores de beta-lactamasas (BLBLIC). Específicamente, en la cohorte de terapia definitiva, las tasas de mortalidad a los 30 días no fueron significativamente diferentes: 9,3 % para quienes recibieron un BLBLIC y 16,7 % para quienes recibieron un carbapenem (p>0,20) (9).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Dammam, Arabia Saudita
- King Fahad Specialist Hospital
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Riyadh, Arabia Saudita
- King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, King Abdulaziz Medical City
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Perth, Australia
- Fiona Stanley Hospital
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New South Wales
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Shellharbour, New South Wales, Australia
- Shellharbour Hospital (Illawarra Shoalhaven Local Health District)
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Westmead, New South Wales, Australia, 2145
- Westmead Hospital
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Wollongong, New South Wales, Australia, 2500
- Wollongong Hospital
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Australia, 4000
- Brisbane Private Hospital
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Brisbane, Queensland, Australia, 4001
- St. Andrew's War Memorial Hospital
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Brisbane, Queensland, Australia
- Mater Misericordiae Health Services Brisbane Ltd.
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Herston, Queensland, Australia, 4029
- Royal Brisbane and Women's Hospital
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Woolloongabba, Queensland, Australia, 4102
- Princess Alexandra Hospital
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Victoria
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Clayton, Victoria, Australia, 3168
- Monash Health
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East Melbourne, Victoria, Australia, 3002
- Peter MacCallum Cancer Centre
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Geelong, Victoria, Australia, 3220
- Barwon Health
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Melbourne, Victoria, Australia, 3004
- The Alfred Hospital
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Western Australia
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Perth, Western Australia, Australia, 6000
- Royal Perth Hospital
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Toronto, Canadá
- Sunnybrook Research Institute
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Bologna, Italia
- Teaching Hospital - Sant'Orsola Malpighi
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Milan, Italia
- Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "L. Sacco". Azienda Ospedaliera - Polo Universitario
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Rome, Italia
- Catholic University Rome
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Rome, Italia
- "Sapienza" University of Rome
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Sanremo, Italia
- Sanremo Hospital
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Udine, Italia
- Santa Maria Misericorida University Hospital
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Beirut, Líbano
- The American University of Beirut
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Papatoetoe, Nueva Zelanda, 2025
- Middlemore Hospital
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Westlake, Nueva Zelanda, 0622
- The North Shore Hospital
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Istanbul, Pavo
- İstanbul Medipol Üniversitesi Medipol Mega Hastaneler Kompleksi (Medipol Mega Hospitals Complex)
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Singapore, Singapur, 119074
- National University Hospital
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Singapore, Singapur, 308433
- Tan Tock Seng Hospital
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Cape Town, Sudáfrica
- Groote Schuur Hospital
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Johannesburg, Sudáfrica
- Charlotte Maxeke Johannesberg Academic Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Infección del torrente sanguíneo con E. coli o Klebsiella spp. con no sensibilidad comprobada a cefalosporinas de tercera generación y sensibilidad a meropenem y piperacilina-tazobactam en al menos un hemocultivo. Esto se determinará de acuerdo con métodos de laboratorio y puntos de corte de susceptibilidad definidos por los estándares EUCAST (www. eucast.org). La identificación bacteriana a nivel de especie se realizará utilizando métodos de laboratorio estándar (p. MALDI-TOF) y pruebas de susceptibilidad (p. Vitek2)
- No han transcurrido más de 72 horas desde la primera extracción de hemocultivo positivo.
- El paciente tiene 18 años o más.
- El paciente o representante autorizado puede dar su consentimiento informado.
Criterio de exclusión:
- No se espera que el paciente sobreviva más de 4 días
- Paciente alérgico a una penicilina o un carbapenem
- Paciente con bacteriemia polimicrobiana significativa (es decir, un contaminante cutáneo Gram positivo en un conjunto de hemocultivos no se considera bacteriemia polimicrobiana significativa).
- El tratamiento no tiene la intención de curar la infección (es decir, los cuidados paliativos son una exclusión).
- Embarazo o lactancia.
- El uso concomitante de antimicrobianos en los primeros 4 días después de la inscripción con actividad conocida contra bacilos gramnegativos (excepto trimetoprima/sulfametoxazol puede continuarse como profilaxis de Pneumocystis).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Meropenem
Meropenem 1g adm cada 8 horas IV hasta el día 4 del estudio.
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Meropenem es un carbapenem antibacteriano utilizado para el tratamiento de infecciones graves en pacientes.
Otros nombres:
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Experimental: Producto combinado piperacilina-tazobactam
Piperacilina/tazobactam 4,5 g adm cada 6 horas IV hasta el día 4 del estudio.
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Piperacilina-tazobactam se utiliza para el tratamiento de pacientes con infecciones bacterianas sistémicas y/o locales.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Mortalidad a los 30 días
Periodo de tiempo: 30 dias
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Comparar la mortalidad a los 30 días después de la infección del torrente sanguíneo de piperacilina/tazobactam y meropenem.
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30 dias
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tiempo hasta la resolución clínica y microbiológica de la infección
Periodo de tiempo: en o antes del día de estudio 4
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definido como el número de días desde la aleatorización hasta la resolución de la fiebre (temperatura > 38,0o C) y leucocitosis (recuento de glóbulos blancos >12x109/L) MÁS esterilización de hemocultivos.
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en o antes del día de estudio 4
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Éxito clínico y microbiológico
Periodo de tiempo: día 4
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definida como supervivencia MÁS resolución de fiebre y leucocitosis MÁS esterilización de hemocultivos
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día 4
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Resolución microbiológica de la infección.
Periodo de tiempo: día 4
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definida como la esterilidad de los hemocultivos recogidos el día 4 o antes
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día 4
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Recaída microbiológica
Periodo de tiempo: día 30
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definido como el crecimiento de un bacilo Gram negativo resistente a meropenem de cualquier muestra clínica recolectada o una prueba de heces positiva (de acuerdo con los procedimientos de diagnóstico del laboratorio local) para C. difficile, desde el día 4 de la administración del fármaco del estudio hasta el día 30
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día 30
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Superinfección con un organismo resistente a carbapenem o piperacilina-tazobactam o Clostridium Difficile
Periodo de tiempo: día 30
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Comparar el riesgo de superinfección con un organismo resistente a carbapenémicos con cada régimen.
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día 30
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David L Paterson, MD, PhD, UQCCR, RBWH
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Harris PNA, Tambyah PA, Lye DC, Mo Y, Lee TH, Yilmaz M, Alenazi TH, Arabi Y, Falcone M, Bassetti M, Righi E, Rogers BA, Kanj S, Bhally H, Iredell J, Mendelson M, Boyles TH, Looke D, Miyakis S, Walls G, Al Khamis M, Zikri A, Crowe A, Ingram P, Daneman N, Griffin P, Athan E, Lorenc P, Baker P, Roberts L, Beatson SA, Peleg AY, Harris-Brown T, Paterson DL; MERINO Trial Investigators and the Australasian Society for Infectious Disease Clinical Research Network (ASID-CRN). Effect of Piperacillin-Tazobactam vs Meropenem on 30-Day Mortality for Patients With E coli or Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infection and Ceftriaxone Resistance: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Sep 11;320(10):984-994. doi: 10.1001/jama.2018.12163. Erratum In: JAMA. 2019 Jun 18;321(23):2370.
- Harris PN, Peleg AY, Iredell J, Ingram PR, Miyakis S, Stewardson AJ, Rogers BA, McBryde ES, Roberts JA, Lipman J, Athan E, Paul SK, Baker P, Harris-Brown T, Paterson DL. Meropenem versus piperacillin-tazobactam for definitive treatment of bloodstream infections due to ceftriaxone non-susceptible Escherichia coli and Klebsiella spp (the MERINO trial): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2015 Jan 27;16:24. doi: 10.1186/s13063-014-0541-9.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica
- Inflamación
- Septicemia
- Infecciones
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antibacterianos
- Inhibidores de beta-lactamasa
- Meropenem
- Piperacilina
- Tazobactam
- Combinación de fármacos piperacilina y tazobactam
Otros números de identificación del estudio
- ACTRN12613000532707
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