РКИ Меропенем в сравнении с пиперациллином-тазобактамом для окончательного лечения ИКТ, вызванного нечувствительными к цефтриаксону Escherichia Coli и Klebsiella Spp. (MERINO)
Рандомизированное контролируемое исследование меропенема по сравнению с пиперациллином-тазобактамом для окончательного лечения инфекций кровотока, вызванных нечувствительными к цефтриаксону штаммами E. Coli и Klebsiella.
До сих пор не проводилось рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), сравнивающих различные варианты лечения AmpC или ESBL-продуцирующих Enterobacteriaceae. В течение последних 10 лет мы наблюдали экспоненциальный рост уровня резистентности к карбапенемам во всем мире, включая Австралию и Новую Зеландию. Исследователям срочно нужны данные хорошо спланированных РКИ, чтобы помочь клиницистам в лечении резистентных к антибиотикам грамотрицательных инфекций. Исследователи столкнулись с ситуацией, когда обычно используемый для этих инфекций антибиотик (меропенем) может вызывать резистентность к карбапенему. По этой причине исследователи стремятся сравнить карбапенем-сберегающий режим с карбапенемом для лечения этих инфекций. Официальная оценка безопасности и эффективности непатентованных антибиотиков при лечении инфекций имеет огромное клиническое значение и значение для общественного здравоохранения, и до сих пор не проводилось официальных испытаний для решения этих вопросов. Международное сотрудничество между командами исследователей-клиницистов, некоторые из которых являются лидерами в своей области, делает весьма вероятным, что результаты этого исследования окажут значительное влияние на клиническую практику.
Гипотеза исследователей состоит в том, что пиперациллин/тазобактам (режим, щадящий карбапенемы) не уступает меропенему (широко используемому карбапенему) для окончательного лечения инфекций кровотока, вызванных нечувствительными к цефалоспоринам третьего поколения штаммами E. coli или Klebsiella. .
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Escherichia coli и Klebsiella spp. являются распространенными причинами бактериемии и могут приобретать гены, кодирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) или бета-лактамазы AmpC (1). Продуценты ESBL или AmpC обычно устойчивы к цефалоспоринам третьего поколения, таким как цефтриаксон, но чувствительны к карбапенемам (1). Были проведены обсервационные исследования по оценке выбора антибиотиков для продуцентов БЛРС (2-9). Ни в одном исследовании карбапенемы не превзошли результаты лечения серьезных инфекций у продуцентов БЛРС (2–9).
Несмотря на потенциальные преимущества карбапенемов для лечения нечувствительных к цефтриаксону микроорганизмов, широкое использование карбапенемов может вызвать давление отбора, ведущее к появлению резистентных к карбапенемам микроорганизмов. Это серьезная проблема, поскольку резистентные к карбапенемам микроорганизмы лечат антибиотиками «последней линии», такими как колистин. Некоторые новые бета-лактамные антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, которые активны в отношении ESBL, AmpC и некоторых микроорганизмов, продуцирующих карбапенемазы, находятся в стадии клинической разработки (10). Однако эти антибиотики, вероятно, будут дорогими, и их лучше держать в резерве для инфекций, когда нет альтернативы. Таким образом, мы видим необходимость в установлении эффективности общедоступной альтернативы карбапенемам при серьезных инфекциях.
Чувствительность продуцентов ESBL и продуцентов AmpC к пиперациллину/тазобактаму менее предсказуема, чем к карбапенемам. По определению, БЛРС ингибируются ингибиторами бета-лактамаз, такими как тазобактам (1). Однако E. coli или Klebsiella могут продуцировать несколько типов бета-лактамаз, некоторые из которых устойчивы к ингибированию тазобактамом. Кроме того, в некоторых случаях потеря белка наружной мембраны может способствовать резистентности к тазобактаму. По определению, AmpC не ингибируется ингибиторами бета-лактамаз, такими как тазобактам. Однако, несмотря на эти ограничения, примерно 50% или более нечувствительных к цефтриаксону E. coli или Klebsiellae остаются чувствительными in vitro к пиперациллину/тазобактаму (1).
До сих пор не проводилось рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивающих различные варианты лечения устойчивых к цефтриаксону энтеробактерий. Крупнейшее обсервационное исследование с анализом исходов лечения было опубликовано в феврале 2012 г. Rodriguez-Bano et al. (9). Они провели ретроспективный анализ шести опубликованных когорт пациентов с бактериемией, вызванной БЛРС, продуцирующими E. coli. Две не взаимоисключающие когорты (эмпирическая терапия и радикальная терапия) были созданы и проанализированы отдельно. В обеих когортах карбапенемы не превосходили комбинации бета-лактам/ингибитор бета-лактамазы (BLBLIC). В частности, в когорте радикальной терапии показатели смертности через 30 дней существенно не отличались - 9,3% для тех, кто получил BLBLIC, и 16,7% для тех, кто получил карбапенем (p>0,20). (9).
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Perth, Австралия
- Fiona Stanley Hospital
-
-
New South Wales
-
Shellharbour, New South Wales, Австралия
- Shellharbour Hospital (Illawarra Shoalhaven Local Health District)
-
Westmead, New South Wales, Австралия, 2145
- Westmead Hospital
-
Wollongong, New South Wales, Австралия, 2500
- Wollongong Hospital
-
-
Queensland
-
Brisbane, Queensland, Австралия, 4000
- Brisbane Private Hospital
-
Brisbane, Queensland, Австралия, 4001
- St. Andrew's War Memorial Hospital
-
Brisbane, Queensland, Австралия
- Mater Misericordiae Health Services Brisbane Ltd.
-
Herston, Queensland, Австралия, 4029
- Royal Brisbane and Women's Hospital
-
Woolloongabba, Queensland, Австралия, 4102
- Princess Alexandra Hospital
-
-
Victoria
-
Clayton, Victoria, Австралия, 3168
- Monash Health
-
East Melbourne, Victoria, Австралия, 3002
- Peter MacCallum Cancer Centre
-
Geelong, Victoria, Австралия, 3220
- Barwon Health
-
Melbourne, Victoria, Австралия, 3004
- The Alfred Hospital
-
-
Western Australia
-
Perth, Western Australia, Австралия, 6000
- Royal Perth Hospital
-
-
-
-
-
Bologna, Италия
- Teaching Hospital - Sant'Orsola Malpighi
-
Milan, Италия
- Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche "L. Sacco". Azienda Ospedaliera - Polo Universitario
-
Rome, Италия
- Catholic University Rome
-
Rome, Италия
- "Sapienza" University of Rome
-
Sanremo, Италия
- Sanremo Hospital
-
Udine, Италия
- Santa Maria Misericorida University Hospital
-
-
-
-
-
Toronto, Канада
- Sunnybrook Research Institute
-
-
-
-
-
Beirut, Ливан
- The American University of Beirut
-
-
-
-
-
Papatoetoe, Новая Зеландия, 2025
- Middlemore Hospital
-
Westlake, Новая Зеландия, 0622
- The North Shore Hospital
-
-
-
-
-
Dammam, Саудовская Аравия
- King Fahad Specialist Hospital
-
Riyadh, Саудовская Аравия
- King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, King Abdulaziz Medical City
-
-
-
-
-
Singapore, Сингапур, 119074
- National University Hospital
-
Singapore, Сингапур, 308433
- Tan Tock Seng Hospital
-
-
-
-
-
Istanbul, Турция
- İstanbul Medipol Üniversitesi Medipol Mega Hastaneler Kompleksi (Medipol Mega Hospitals Complex)
-
-
-
-
-
Cape Town, Южная Африка
- Groote Schuur Hospital
-
Johannesburg, Южная Африка
- Charlotte Maxeke Johannesberg Academic Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Инфицирование кровотока E. coli или Klebsiella spp. с доказанной нечувствительностью к цефалоспоринам третьего поколения и чувствительностью к меропенему и пиперациллин-тазобактаму по крайней мере в одном заборе культуры крови. Это будет определяться в соответствии с лабораторными методами и пограничными значениями чувствительности, установленными стандартами EUCAST (www. eucast.org). Бактериальная идентификация до видового уровня будет проводиться с использованием стандартных лабораторных методов (например, MALDI-TOF) и тестирование чувствительности (например, Витек2)
- С момента получения первой положительной культуры крови прошло не более 72 часов.
- Возраст пациента 18 лет и старше
- Пациент или утвержденный доверенное лицо может дать информированное согласие.
Критерий исключения:
- Ожидается, что пациент не проживет более 4 дней.
- Пациент с аллергией на пенициллин или карбапенем
- Пациент со значительной полимикробной бактериемией (то есть грамположительные контаминанты кожи в одном наборе культур крови не расцениваются как значимая полимикробная бактериемия).
- Лечение не направлено на излечение инфекции (то есть паллиативная помощь является исключением).
- Беременность или кормление грудью.
- Использование сопутствующих противомикробных препаратов в первые 4 дня после включения в исследование с известной активностью в отношении грамотрицательных бактерий (за исключением триметоприма/сульфаметоксазола, которое может быть продолжено в качестве профилактики пневмоцистоза).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Меропенем
Меропенем 1 г в/в каждые 8 ч до 4-го дня исследования.
|
Меропенем представляет собой антибактериальный карбапенем, используемый для лечения тяжелых инфекций у пациентов.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Комбинированный продукт пиперациллин-тазобактам
Пиперациллин/тазобактам 4,5 г внутривенно каждые 6 часов в/в до 4-го дня исследования.
|
Пиперациллин-тазобактам применяют для лечения больных с системными и/или местными бактериальными инфекциями.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Смертность через 30 дней
Временное ограничение: 30 дней
|
Сравнить 30-дневную смертность после заражения крови пиперациллином/тазобактамом и меропенемом.
|
30 дней
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Время до клинического и микробиологического разрешения инфекции
Временное ограничение: не позднее 4-го дня исследования
|
определяется как количество дней от рандомизации до разрешения лихорадки (температура > 38,0 °C) и лейкоцитоза (количество лейкоцитов > 12x109/л) ПЛЮС стерилизация культур крови.
|
не позднее 4-го дня исследования
|
|
Клинический и микробиологический успех
Временное ограничение: день 4
|
определяется как выживание ПЛЮС разрешение лихорадки и лейкоцитоза ПЛЮС стерилизация культур крови
|
день 4
|
|
Микробиологическое разрешение инфекции
Временное ограничение: день 4
|
определяется как стерильность культур крови, собранных на 4-й день или ранее.
|
день 4
|
|
Микробиологический рецидив
Временное ограничение: день 30
|
определяется как рост устойчивых к меропенему грамотрицательных палочек из любого собранного клинического образца или положительного анализа кала (в соответствии с местными лабораторными диагностическими процедурами) на C. difficile с 4-го дня введения исследуемого препарата до 30-го дня.
|
день 30
|
|
Суперинфекция микроорганизмами, устойчивыми к карбапенему или пиперациллин-тазобактаму, или Clostridium Difficile
Временное ограничение: день 30
|
Сравнить риск суперинфекции устойчивым к карбапенемам микроорганизмом при каждом режиме лечения.
|
день 30
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: David L Paterson, MD, PhD, UQCCR, RBWH
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Harris PNA, Tambyah PA, Lye DC, Mo Y, Lee TH, Yilmaz M, Alenazi TH, Arabi Y, Falcone M, Bassetti M, Righi E, Rogers BA, Kanj S, Bhally H, Iredell J, Mendelson M, Boyles TH, Looke D, Miyakis S, Walls G, Al Khamis M, Zikri A, Crowe A, Ingram P, Daneman N, Griffin P, Athan E, Lorenc P, Baker P, Roberts L, Beatson SA, Peleg AY, Harris-Brown T, Paterson DL; MERINO Trial Investigators and the Australasian Society for Infectious Disease Clinical Research Network (ASID-CRN). Effect of Piperacillin-Tazobactam vs Meropenem on 30-Day Mortality for Patients With E coli or Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infection and Ceftriaxone Resistance: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Sep 11;320(10):984-994. doi: 10.1001/jama.2018.12163. Erratum In: JAMA. 2019 Jun 18;321(23):2370.
- Harris PN, Peleg AY, Iredell J, Ingram PR, Miyakis S, Stewardson AJ, Rogers BA, McBryde ES, Roberts JA, Lipman J, Athan E, Paul SK, Baker P, Harris-Brown T, Paterson DL. Meropenem versus piperacillin-tazobactam for definitive treatment of bloodstream infections due to ceftriaxone non-susceptible Escherichia coli and Klebsiella spp (the MERINO trial): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2015 Jan 27;16:24. doi: 10.1186/s13063-014-0541-9.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Синдром системного воспалительного ответа
- Воспаление
- Сепсис
- Инфекции
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Ингибиторы ферментов
- Антибактериальные агенты
- ингибиторы бета-лактамазы
- Меропенем
- Пиперациллин
- Тазобактам
- Комбинация препаратов пиперациллин, тазобактам
Другие идентификационные номера исследования
- ACTRN12613000532707
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .